這位年輕男性的臨床表現(xiàn)是一個(gè)亞急性的過(guò)程，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞細(xì)胞高，發(fā)熱伴咳嗽一月余，看似為社區(qū)獲得性肺炎。但是使用各種抗生素治療都沒(méi)有好轉(zhuǎn)，然后進(jìn)行相關(guān)的病原學(xué)檢查、氣管鏡檢查均為陰性；CT定位下經(jīng)皮肺穿刺：肺隱球菌。

從影像學(xué)我們可以看到，雙肺類似實(shí)變樣改變，一般會(huì)考慮為細(xì)菌性肺炎，但仔細(xì)看CT可發(fā)現(xiàn)在實(shí)變中有空洞的改變，周圍有些暈征的改變，而且抗細(xì)菌治療無(wú)好轉(zhuǎn)，此時(shí)需要考慮是不是治療未覆蓋真正的病原體。

肺部隱球菌感染的早期，多數(shù)患者無(wú)癥狀，少數(shù)患者可出現(xiàn)高熱、輕咳，咳黏液痰，甚至合并盜汗等全身中毒癥狀。輕癥者體檢發(fā)現(xiàn)孤立的結(jié)節(jié)狀陰影誤診為肺癌而手術(shù)。肺隱球菌最主要的改變往往是一些肉芽腫的孤立的病灶，但是在臨床也會(huì)碰到少數(shù)患者呈急性肺炎表現(xiàn)，可以肺實(shí)變、急性間質(zhì)性炎癥表現(xiàn)為彌漫性浸潤(rùn)或粟粒樣病灶。隱球菌還可侵犯中樞神經(jīng)，對(duì)腦膜和腦組織有親和性，故80%的腦隱球菌感染后死亡。乳膠凝集試驗(yàn)特異性非常高，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)滴度變化可部分預(yù)測(cè)療效。

G試驗(yàn)：人體的吞噬細(xì)胞吞噬真菌后，能持續(xù)釋放該物質(zhì)，使血液及體液中含量增高，1-3-β-D-葡聚糖可特異性激活鱟變形細(xì)胞裂解物中的G因子，引起裂解物凝固。能對(duì)臨床常見(jiàn)的侵襲性真菌感染作出早期判斷，尤其是能很好地將念珠菌的定植與感染區(qū)分開(kāi)；有較好的敏感性和特異性。

G試驗(yàn)對(duì)肺隱球菌的診斷往往不敏感，因?yàn)榻雍暇募?xì)胞壁沒(méi)有1,3-β-D葡聚糖成分，而隱球菌細(xì)胞壁外的厚莢膜阻止了1,3-β-D葡聚糖向外釋放。不能檢出接合菌和隱球菌，因此存在假陰性。

在臨床診斷中特異性較高，符合臨床表現(xiàn)和乳膠凝集試驗(yàn)要考慮。結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等均與新生隱球菌莢膜多糖抗原存在交叉抗原，從而引起假陽(yáng)性。而高濃度隱球菌抗原所致的鉤帶現(xiàn)象以及體內(nèi)未知非特異性蛋白對(duì)隱球菌抗原的掩蓋效應(yīng)，能夠引起假陰性，1次陰性不能完全排除隱球菌。滴度測(cè)定有助于判斷治療效果。在與風(fēng)濕免疫科的主任進(jìn)行MDT討論中，我們發(fā)現(xiàn)自身免疫疾病的病人容易出現(xiàn)真菌免疫檢測(cè)指標(biāo)假陽(yáng)性的問(wèn)題。

桑福德抗微生物治療指南（熱病指南）——念珠菌和隱球菌

在臨床上，曲霉菌感染可以呈現(xiàn)不同的狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體的抵抗力比較差，曲霉菌的致病力比較強(qiáng)的時(shí)候表現(xiàn)為急性或亞急性感染；但是在機(jī)體的宿主免疫和曲霉處于相對(duì)平衡的情況下，表現(xiàn)為慢性空洞、曲霉腫、慢性纖維化等；當(dāng)機(jī)體免疫過(guò)強(qiáng)的時(shí)候表現(xiàn)為ABPA的變態(tài)反應(yīng)。但我們關(guān)注到在臨床上診治的侵襲性肺曲霉病患者中同時(shí)存在變態(tài)反應(yīng)，有些病人喘息非常嚴(yán)重，包括慢阻肺急性加重的病人，也會(huì)由于曲霉菌感染引起急性加重，這種病人的喘息用激素?zé)o法緩解，使用抗真菌治療后會(huì)得到有效控制。

曲霉菌根據(jù)感染類型不同影像學(xué)表現(xiàn)不同，很多COPD病人表現(xiàn)為氣管-支氣管炎型，似乎看不到肺實(shí)質(zhì)真菌感染的跡象，但是做熒光找真菌、痰的真菌培養(yǎng)就能發(fā)現(xiàn)曲霉菌，部分慢阻肺病人下呼吸道存在曲霉菌定植，會(huì)導(dǎo)致氣管-支氣管炎型感染的半侵襲狀態(tài)；當(dāng)COPD合并播散性肺曲菌感染死亡率比較高，我們團(tuán)隊(duì)包志瑤醫(yī)生等報(bào)道過(guò)類似病例。

環(huán)境對(duì)腎移植患者曲霉感染的評(píng)估分析

環(huán)境因素非常重要，詢問(wèn)病史尤其要仔細(xì)問(wèn)職業(yè)接觸史、外出旅游等。之前有一個(gè)病人外出觀賞油菜花，回來(lái)后就出現(xiàn)侵襲性曲霉菌感染；還有一個(gè)病人是在菜市場(chǎng)賣菜，滑倒以后吸入污水，最初表現(xiàn)的輕度支氣管肺炎，但病人病情急劇進(jìn)展2個(gè)星期左右因多臟器功能衰竭死亡。所以再次強(qiáng)調(diào)不要認(rèn)為曲霉菌只發(fā)生在免疫宿主異常的病人。

IA感染無(wú)特征性臨床體征，可以是發(fā)熱、呼吸困難等，也會(huì)出現(xiàn)咯血，因?yàn)榍咕木z會(huì)栓塞在血管、產(chǎn)生咯血的表現(xiàn)。病原體的檢出需要一定的時(shí)間，難以早期確診，而延誤治療常導(dǎo)致患者死亡，需要臨床、體征聯(lián)合輔助檢查以及影像學(xué)等共同協(xié)助診斷。

肺炎和持續(xù)高熱是IA主要臨床體征 [16]

CT影像學(xué)檢查有助于IA的診斷 [17], [18]

在影像學(xué)中，曲霉菌沿氣道分布，有暈輪征、實(shí)變、梗死形狀的結(jié)節(jié)、空洞、空氣半月征，但是在臨床中有些病人不一定典型，尤其是病毒感染后引起繼發(fā)的侵襲性肺曲霉病，它的影像學(xué)有時(shí)不典型。所以說(shuō)在臨床的早期診斷和治療是非常困難的。

早期CT檢查有助于提供IA治療滿意率 [19]

CT結(jié)果顯示暈輪征或新月征可提示患者罹患侵襲性肺曲霉病，此時(shí)即開(kāi)始抗真菌治療而不等待耗時(shí)數(shù)天的真菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果，將極大的提高真菌感染治療滿意率。最近一項(xiàng)回顧性比較343例肺曲霉病治療的前瞻性對(duì)照研究結(jié)果顯示：根據(jù)CT結(jié)果陽(yáng)性（有暈輪征或新月征）但無(wú)真菌學(xué)證據(jù)時(shí)即開(kāi)始治療的滿意率為54%，等待試驗(yàn)室真菌培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性確診后再進(jìn)行治療將使治療滿意率降低 23％。

呼吸道分泌物等微生物學(xué)證據(jù)可早期提示高?；颊甙l(fā)生侵襲性真菌感染。

GM檢測(cè)有助于IA快速診斷 [20]

半乳糖甘露聚糖（GM）是第一個(gè)用于曲霉菌檢測(cè)的抗原，采用ELISA法檢測(cè)GM抗原是目前公認(rèn)的最為敏感的檢測(cè)方法。一項(xiàng)比較了GM與PCR及G試驗(yàn)的對(duì)曲霉菌檢測(cè)的敏感性和特異性的研究表明：GM檢測(cè)的ROC曲線下面積最大，對(duì)血液病IA高危患者的診斷敏感性最好。

現(xiàn)在大家比較重視BALF GM試驗(yàn)的價(jià)值，特別強(qiáng)調(diào)一下，BALF-GM試驗(yàn)存在假陽(yáng)性，因?yàn)榍咕鷷?huì)定植，BALF-GM試驗(yàn)高，不一定是曲霉菌感染。我們臨床診斷一定要根據(jù)臨床癥狀綜合判斷，而且BALF-GM試驗(yàn)的CUT-OFF值最好界定0.8～1.0，它的特異性才有所升高，如果按0.5算，會(huì)導(dǎo)致很多假陽(yáng)性的問(wèn)題。

支氣管肺泡灌洗液GM檢測(cè) [21],[22],[23]

確診需要有感染部位組織細(xì)胞學(xué)的證據(jù)或無(wú)菌標(biāo)本的陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果，在組織切片中發(fā)現(xiàn)真菌菌絲和(或)孢子是診斷的有力證據(jù)。

治療前CT：

影像學(xué)特點(diǎn)：

出現(xiàn)結(jié)節(jié)邊界不清，斑片實(shí)變，還有些支氣管不通暢等，最后在病人的呼吸道發(fā)現(xiàn)曲霉菌，經(jīng)過(guò)伏立康唑治療后好轉(zhuǎn)。

男，80歲，慢阻肺30余年年，長(zhǎng)期吸入舒利迭及思力華治療，急性加重住院。治療后好轉(zhuǎn)出院，3天后發(fā)熱伴氣喘再加重入院。

當(dāng)時(shí)從肺實(shí)質(zhì)的影像學(xué)來(lái)看，細(xì)菌感染似乎不嚴(yán)重?；颊呓谠褂萌砑に亍V譜抗生素，又因病人長(zhǎng)期使用吸入激素，有沒(méi)有可能存在真菌感染的問(wèn)題？后來(lái)我們使用熒光找真菌看到了鏡下散落孢子以及分隔真菌絲，在熒光顯微鏡下看到分隔菌絲和鹿角狀菌絲往往提示曲霉菌感染，后來(lái)我們從痰培養(yǎng)證實(shí)為煙曲霉。這個(gè)病人使用伏立康唑治療后很快得到緩解。

微生物學(xué)檢查：

患者，中年男性，57歲，貨車司機(jī)（經(jīng)常夜里開(kāi)車）。

現(xiàn)病史：患者20多天前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽、咳黃色黏痰，偶有痰中帶血，伴有活動(dòng)后胸悶、氣促，呈進(jìn)行性加重，伴乏力、納差，無(wú)發(fā)熱、畏寒，無(wú)胸痛、心悸，于2018-01-13日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診。似乎是社區(qū)獲得性肺炎的臨床表現(xiàn)，予以莫西沙星、頭孢曲松鈉等藥物治療，效果差，查胸部CT發(fā)現(xiàn)雙肺散在結(jié)節(jié)狀高密度影，內(nèi)有空洞，病情進(jìn)展迅速，出現(xiàn)了心功能衰竭、腎功能衰竭、多臟器功能衰竭。既往長(zhǎng)期吸煙，有糖尿病，未規(guī)范用藥，血糖水平不監(jiān)測(cè)。

2018-02-01痰培養(yǎng)曲霉菌生長(zhǎng)。

2018-02-08本院，床邊胸片如下：

血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 27.04x10^9/L，中性粒細(xì)胞% 91.6％，血紅蛋白 123g/L，血小板計(jì)數(shù) 284×10^9/L； 

血生化：葡萄糖 17.55mmol/L，白蛋白 20g/L，鉀2.49mmol/L；

血?dú)夥治觯篜H7.50，PO2 7.16kpa，PCO2  4.50kpa，HCO3-25.4mmol/L。

注：在臨床中，曲霉菌感染也可以使白細(xì)胞升高，不是白細(xì)胞升高只是細(xì)菌感染。

于2018-02-01轉(zhuǎn)入我院住院治療，入院后予以病重，吸氧，監(jiān)護(hù)，其痰液粘稠，肺部廣泛哮鳴音，氣促明顯，病情進(jìn)展迅速，血象高，血?dú)馓崾狙鹾现笖?shù)200mmHg。

予以泰能、利奈唑胺廣譜覆蓋抗感染，伏立康唑抗真菌；胸腺肽提高免疫力等綜合治療，后查痰檢高通量測(cè)序結(jié)果顯示「僅有曲霉菌生長(zhǎng)，無(wú)其他細(xì)菌生長(zhǎng)」，停用抗細(xì)菌藥物，并繼續(xù)伏立康唑抗真菌，癥狀改善慢，后聯(lián)合使用兩性霉素B后好轉(zhuǎn)，口服伏立康唑序貫。

2018-03-02日治療后臨床好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CT：多發(fā)病灶，多發(fā)壞死空洞。

減量后病情反復(fù) 

藥物治療

我診治過(guò)幾個(gè)病人，他們?cè)跍p藥或停藥的過(guò)程中出現(xiàn)了疾病和影像學(xué)的加重、反復(fù)，所以具體療程為多久？可能主要依賴于基礎(chǔ)疾病和免疫狀態(tài)。有時(shí)碰到侵襲性非常強(qiáng)的肺曲霉菌病，影像學(xué)有時(shí)就很難吸收，對(duì)肺的破壞也很難逆轉(zhuǎn)。在這個(gè)情況下，治療療程至少要半年以上。

* 本文由《呼吸界》編輯 大奔 整理，Jerry 排版。感謝周敏教授的審閱修改！

* 內(nèi)容來(lái)源自「第十一屆瑞金呼吸疾病學(xué)術(shù)論壇暨全國(guó)肺功能、呼吸危重癥、睡眠繼續(xù)教育學(xué)習(xí)班」