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EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）已成為EGFR陽(yáng)性晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，但遺憾的是幾乎所有EGFR-TKIs有效的患者最終都會(huì)獲得性耐藥。EGFR-TKIs耐藥的耐藥機(jī)制主要有EGFR耐藥通路耐藥突變、旁路信號(hào)通路的激活，表型改變，那么EGFR-TKIs耐藥后出現(xiàn)ALK融合是新耐藥機(jī)制還是異質(zhì)性表達(dá)？ 病例1 基本情況 患者，女性，59歲，因“胸悶胸痛2月”入院，無其他病史，ECOG評(píng)分1分。 患者于2018年2月無明顯誘因突感胸悶，胸痛，無心前區(qū)壓榨行疼痛，休息后無明顯緩解，無咳嗽咳痰，未予特殊診治。后上述癥狀反復(fù)發(fā)作，于2018年4月查CT示“右肺上葉占位，考慮惡性腫瘤可能，兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移可能性大，心包積液”。PET-CT示“1、右肺上葉前段腫塊灶，F(xiàn)DG攝取增高，考慮周圍型肺癌，雙肺多發(fā)粟粒樣結(jié)節(jié)灶，考慮轉(zhuǎn)移；2、心包少-中量積液；3、雙側(cè)縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移”。 胸部CT 診斷：右肺腺癌IV期 （cT2aN3M1b） 淋巴結(jié)活檢 2018年4月 患者行頸部淋巴結(jié)活檢術(shù)。 術(shù)后病理：(右頸部淋巴結(jié))轉(zhuǎn)移性癌，結(jié)合免疫組化結(jié)果，符合轉(zhuǎn)移性低分化腺癌，請(qǐng)查肺等部位。癌細(xì)胞CK7（+），TTF-1（+），Napsin A（+），CK5/6（少量散在+），P40（-），Ki-67（+，15%），HER2（1+），PD1（-），PDL1（-），CK20（-）。 基因檢測(cè)結(jié)果 初始治療 2018年05月患者開始口服?？颂婺?1片 tid。 2018年10月復(fù)查CT提示右肺上葉占位，考慮肺K伴雙肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，較前片2018-5-24進(jìn)展；縱隔淋巴結(jié)腫大，考慮轉(zhuǎn)移可能大，較前片大致相仿；心包積液。PFS：5月。 2018年復(fù)查肺部CT 頭顱MR提示右側(cè)額葉異常信號(hào)，考慮轉(zhuǎn)移灶。 頭顱MRI 再次活檢 2018年10月 患者在CT引導(dǎo)下行肺穿刺活檢術(shù)，（右肺穿刺）低分化腺癌。免疫病理i1808605：CK7（ +），TTF-1（ +），P40（- ），KI-67（ 6%+），ALK(D5F3)檢測(cè)EML4-ALK陽(yáng)性 +，對(duì)照組陰性。（備注：ALK染色中ALK抗體克隆號(hào)為D5F3，使用Ventana自動(dòng)化染色。） 基因檢測(cè)結(jié)果 二線治療 患者2018年10月開始口服阿來替尼 600mg BID 2019年2月復(fù)查CT提示右肺上葉占位，較前（2018-10-15）稍減?。浑p肺多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，較前明顯好轉(zhuǎn)。 胸部CT前后對(duì)比 頭顱MR提示原右側(cè)額葉病灶已消失；右側(cè)小腦半球異常信號(hào)，較前（2018-11-12）大致相仿。 頭顱MRI復(fù)查 復(fù)查 2019年5月復(fù)查CT提示右肺上葉占位，考慮肺K，較前（2019-2-18）大致相仿；雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，較前部分稍減??；顱內(nèi)CT檢查未見明顯異常，必要時(shí)MRI檢查。 胸部CT復(fù)查 病例2 基本情況 患者陳某，女性，50歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)左下肺占位3天”入院。既往無吸煙史，ECOG評(píng)分0分。 患者2010-02-22日體檢攝胸部CT示：左肺下舌段小結(jié)節(jié)，考慮周圍型肺癌可能。于2010-02-26日全麻下預(yù)行左上肺癌根治術(shù)，術(shù)中探查見左上肺舌段腫物，周圍型，大小約1*1cm，楔形切除后送快速病理提示：中分化腺癌。遂行左上肺葉切除，清掃第5、7、9、10、11組淋巴結(jié)（-），胸水脫落細(xì)胞陽(yáng)性。 診斷：左下肺腺癌（pT1N0M1a）。 初始化療 2010年03月患者開始予NP（諾維本+順鉑）化療4周期，術(shù)后定期復(fù)查。 2013年1月查PET-CT示左側(cè)膈角結(jié)節(jié)、左側(cè)腫大腎上腺葡萄糖代謝增高，左側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大伴葡萄糖代謝增高；2013年4月份復(fù)查CT報(bào)告：左側(cè)膈肌后淋巴結(jié)較前稍增大（0.6*1.5cm），診斷考慮肺癌術(shù)后伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能。 胸部CT復(fù)查 放療聯(lián)合化療 2013年4月患者放療科完成局部放療36GY分12次（直線加速器）。 2013年6月再行全身靜脈化療AP（力比泰+卡鉑）四次。 定期復(fù)查CT，病情穩(wěn)定。 再次復(fù)發(fā) 2015年1月復(fù)查PET-CT：縱隔及左肺門淋巴結(jié)腫大，胸膜多個(gè)小結(jié)節(jié)，均伴葡萄糖代謝增高考慮轉(zhuǎn)移性病變，左側(cè)腎上腺稍大，葡萄糖代謝輕度增高，行左側(cè)胸壁病變處活檢，病理見少量散在核大癌疑細(xì)胞，考慮肺癌伴有胸壁、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 PET-CT 胸壁腫瘤穿刺活檢病理：見極少量核大細(xì)胞，結(jié)合免疫組化CK陽(yáng)性，傾向腺癌。Eml4-ALK陰性，對(duì)照組陰性。EGFR 19外顯子突變。 口服靶向藥物 2015年3月 患者開始予TP（白蛋白紫杉醇+順鉑）化療兩周期。 2015年4月 患者開始口服易瑞沙治療。 2016年2月復(fù)查CT提示左肺K術(shù)后改變，左側(cè)胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)，較前片（2015.12.4）無明顯變化；縱隔、氣管隆突旁縱隔及左側(cè)鎖骨下窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，較前增大；左側(cè)胸腔積液；肝臟低密度灶；考慮轉(zhuǎn)移可能。
胸部CT復(fù)查
腹部CT 隨后患者嘗試口服AZD9291兩月，效果不佳。 再次放化療，基因檢測(cè) 2016年3月 患者開始予行縱膈淋巴結(jié)放療27次。同時(shí)加白蛋白紫杉醇100毫克qw3次配合放療。 2016年5月復(fù)查CT提示左肺K術(shù)后改變，左側(cè)胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)；縱隔、氣管隆突旁縱隔及左側(cè)鎖骨下窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；左側(cè)胸腔積液；較前片有所進(jìn)展；肝臟低密度灶；考慮轉(zhuǎn)移，較前大致相仿。
胸部CT復(fù)查 隨后行胸腔穿刺引流術(shù)，胸水中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，于2016年6月開始反復(fù)予靜脈貝伐珠單抗+多西他賽化療聯(lián)合順鉑胸腔注射治療，后期予貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲賽維持化療。 2017年3月患者胸腔積液脫落細(xì)胞及血液行NGS檢測(cè)，MET L1213I突變。 再次靶向治療 2019年3月復(fù)查CT提示患者左肺K術(shù)后改變，左肺纖維灶；雙側(cè)胸腔積液、心包積液；左肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移；肝多發(fā)囊腫；肝S6段稍低密度灶，建議MRI進(jìn)一步檢查；雙腎囊腫（左腎復(fù)雜囊腫），較前相仿。 2019年3月患者胸腔積液脫落細(xì)胞及血液行NGS檢測(cè)，ROS1突變。
基因檢測(cè) 2019年3月患者開始口服克唑替尼治療。 2019年5月復(fù)查CT提示左肺K術(shù)后改變，術(shù)區(qū)較前（2019-02-11）相仿；左肺多發(fā)結(jié)節(jié)，此次未見；雙側(cè)胸腔積液、心包積液，右側(cè)胸腔積液較前減少；右肺上葉小鈣化灶。
胸部CT復(fù)查 討論與總結(jié) 在現(xiàn)有的的研究中，EGFR陽(yáng)性患者的耐藥機(jī)制未發(fā)現(xiàn)ALK陽(yáng)性突變，但ALK陽(yáng)性突變的耐藥機(jī)制可發(fā)現(xiàn)EGFR陽(yáng)性。患者檢測(cè)出基因突變但是使用相對(duì)應(yīng)靶向藥物療效差，應(yīng)考慮多基因突變的可能性。 目前，有兩種假說解釋雙突變： 2. 同一腫瘤細(xì)胞攜帶兩種驅(qū)動(dòng)基因，腫瘤由同時(shí)攜帶EGFR突變和ALK重排的一種癌細(xì)胞組成 那么同一個(gè)腫瘤細(xì)胞中是否存在雙重基因突變呢？目前來看，同一個(gè)腫瘤細(xì)胞很難有雙重突變共存，即使共存也只有單個(gè)基因開放。 |
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