炎癥反應與慢性充血性心力衰竭

中國生命營養(yǎng) 2019-08-12

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心力衰竭（HF）是各種心臟疾病的最終結(jié)局，也是心臟病治療的最后戰(zhàn)場。2014年中國心血管病報告指出，我國人群心衰患病率達0.9%，目前HF患者至少450萬，有癥狀的進展性HF患者1年病死率高達45%。HF被預言為21世紀心血管疾病的世界性難題。

一、充血性心力衰竭（CHF）的病理生理學機制

由于心臟泵血功能障礙，導致組織器官供血不足。在這種情況下，為了提高心輸出量，心臟進行快速代償，期間心肌重塑，并激活了人體內(nèi)的神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)機制。這種機制的激活主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)激活和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAAS)激活,從而導致水、鈉潴留和血管收縮，使心肌耗氧量增加，心肌氧供降低，最終致使心肌細胞功能障礙和壞死，心功能惡化，疾病進展。

隨著對CHF病理生理學機制研究的深入，已從最初的“泵衰竭”模型發(fā)展為“神經(jīng)素”模型。1990年，Levnine等在CHF患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了炎癥細胞因子，引起人們對炎癥反應與慢性CHF研究的關(guān)注。近年來，越來越多的證據(jù)表明，炎癥反應是CHF重要的病理生理學機制之一。

二、CHF時炎癥介質(zhì)的來源

CHF中炎癥細胞因子除了來源于心肌本身（如心肌細胞、心肌中的內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等），還可以來源于循環(huán)中的白細胞、血小板、內(nèi)皮細胞、肺泡上皮細胞、肝臟等。研究表明，CHF時持續(xù)的炎癥反應均獨立于CHF的病因?qū)W。

三、CHF時炎癥反應激活的原因

1血流動力學改變和氧化應激

首先，機械負荷過重和切應力誘導細胞因子的表達如單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、白細胞介素-8（IL-8)；其次，缺氧和缺血是炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子-a（TNF-a）、IL-1、IL-6的強有力誘導者。

2Toll樣受體（TLRs）通路的激活

TLRs通路的激活在全身炎癥反應和天然防御免疫中起重要作用，但過度的TLRs應答會引發(fā)抗炎與致炎間失衡導致機體損傷。

3微生物抗體和微生物

已知自身免疫和各種微生物及微生物抗體的產(chǎn)生在各種心血管疾病的病理學過程中發(fā)揮作用，這種機制在CHF中也促使炎癥反應的發(fā)生，微生物抗原可能通過分子模擬誘導了心肌損傷。

4內(nèi)毒素假說

細胞因子可能產(chǎn)生于來自腸道細菌的內(nèi)毒素。目前認為，CHF中腸道微循環(huán)和屏障功能的紊亂，即“滲漏”的腸壁促使了細胞因子的產(chǎn)生，從而使心功能惡化。

5神經(jīng)體液的激活

血管緊張素Ⅱ可以激活循環(huán)中的白細胞，通過合成黏附分子、趨化因子等，使白細胞黏附至活化的內(nèi)皮細胞。有研究表明，輸注醛固酮可以導致淋巴細胞、單核細胞和內(nèi)皮細胞的激活，誘導黏附分子和趨化因子的產(chǎn)生。

四、CHF時炎癥介質(zhì)的種類

主要包括以下7類：①TNF-a；②IL-1、IL-6、IL-10、IL-18；③核因子-kB（NF-kB)；④Fas配基（Fas-L）；⑤MCP-1；⑥黏附分子（ICAM-1、VCAM-1)；⑦C-反應蛋白（CRP）。

五、CHF中系統(tǒng)炎癥的作用

1促炎因子的有利作用

（1）在損傷發(fā)生的早期提供抗細胞凋亡的保護信號，限制損傷范圍。

（2）某些促炎因子（TNF-a、IL-1）可以上調(diào)錳超氧化物歧化酶—自由基清除劑、熱休克蛋白—細胞保護劑的基因表達，保護心臟，抵抗氧化應激、缺血和再灌注損傷。

（3）激活NF-κB，其具有細胞保護作用。

2系統(tǒng)炎癥的不利影響

炎癥反應的主要功能是保護機體免受暴露的感染或其他刺激的傷害，只有當炎癥反應過度激活或細胞因子網(wǎng)絡(luò)失去平衡時，才開始發(fā)揮有害作用。

（1）細胞因子

對心肌細胞具有直接毒性作用。其對細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶的直接刺激致使心臟重構(gòu)。同時在心臟組織產(chǎn)生氧自由基，刺激其他促炎癥細胞因子的產(chǎn)生,改變心肌細胞內(nèi)鈣離子代謝，促使合成黏附分子等。

（2）趨化因子

可直接（如聚集和活化浸潤的白細胞）和間接（如調(diào)節(jié)凋亡、纖維化和血管生長）促進CHF。

（3）黏附因子

慢性CHF時交感神經(jīng)興奮性增強，RAAS被激活，AngⅡ分泌增加。研究證實AngⅡ在體外通過內(nèi)皮細胞上調(diào)ICAM-1和VCAM-1表達，在體內(nèi)促進可溶性細胞黏附分子（sICAM）釋放。此外，NF-κB、TNF-a等均能誘導ICAM-1表達。有研究表明，慢性CHF患者血漿ICAM-1水平增高程度，與心衰的嚴重程度呈明顯正相關(guān)性。

（4）NF-κB

NF-κB的激活能刺激炎癥細胞因子的基因轉(zhuǎn)錄，誘導心肌細胞生長或細胞凋亡。在慢性CHF患者中發(fā)現(xiàn)心肌細胞NK-κB轉(zhuǎn)錄活性增強，一定條件下可促進心肌重構(gòu)的發(fā)生。

（5）一氧化氮（NO）

NO可以抑制缺血/再灌注損傷、抑制炎癥、阻止左室重構(gòu)，從而發(fā)揮對心臟的保護作用。但過量的NO以及NO和活性氧共存是有害的。內(nèi)源性NO可能通過調(diào)節(jié)心肌從代償性重塑轉(zhuǎn)向失代償性，從而促進CHF。

（6）CRP

CRP既是炎性因子又是致炎因子。正常情況下，CRP只以微量的形式存在于健康人的血中，但在急性感染、炎癥、損傷6～8h內(nèi)迅速升高。在血管內(nèi)皮炎癥病灶中含有大量的CRP沉積，沉積的CRP能活化炎性細胞，引發(fā)血管內(nèi)皮損傷，血管缺氧、痙攣，發(fā)生心肌缺血等事件，最終加速CHF的發(fā)生。

（7）Fas和Fas-L

當Fas與Fas-L結(jié)合時能啟動細胞凋亡過程。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)as水平隨慢性CHF程度的加重而增高，高水平Fas是慢性CHF患者的獨立預后因素，說明Fas誘導細胞凋亡可能參與了慢性CHF的發(fā)展。但另有研究表明，心肌過度表達Fas-L也可能導致心肌中等肥厚、炎癥、纖維化。

（8）炎癥反應與心源性惡病質(zhì)

心源性惡病質(zhì)是多種細胞因子、神經(jīng)肽、應激激素和脂質(zhì)代謝的中間產(chǎn)物等綜合作用的結(jié)果。其發(fā)生率約為5%～15%，18個月死亡率高達50%。

六、CHF時非特異性抗炎的治療

1靜脈注射免疫球蛋白（IVIG)

IVIG能降低炎性細胞因子，并且升高抗炎性細胞因子的水平，從而修復慢性CHF中細胞因子網(wǎng)絡(luò)的不平衡性。

2免疫調(diào)節(jié)治療

用“VC7000血液治療系統(tǒng)”，將CHF患者血樣暴露于體外聯(lián)合理化應激因子下處理，然后將處理的血樣注射回體內(nèi)，以保持CHF患者的炎性因子與抗炎因子間的平衡。

3他汀類藥物

他汀類藥物可抑制炎性細胞向病變處的遷移以及大量炎癥因子的釋放，抑制平滑肌細胞增殖，進而促進斑塊穩(wěn)定，改善血管內(nèi)皮功能，抑制細胞凋亡，降低患者急性期反應蛋白的水平等。

4調(diào)控NF-κB

有動物實驗顯示，阻斷NF-κB的活性能提高老鼠的心臟功能和生存率，并能抑制心臟肥厚，逆轉(zhuǎn)心室重塑，但并不改善心肌的炎癥反應。也有實驗顯示全身性的抑制NF-κB的激活能促進血管損傷和動脈粥樣硬化，最后產(chǎn)生毒性效應。盡管如此，抑制NF-κB的激活仍展示出引人注目的前景，特別是當致炎性細胞因子已經(jīng)被激活后，對心室重塑和CHF有顯著效果?，F(xiàn)在通過抑制NF-κB來治療CHF的研究也越來越多，但是目前尚無能夠治療CHF的NF-κB藥物。

5己酮可可堿

己酮可可堿已被證明在CHF的治療中能發(fā)揮非特異性的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，其能抑制TH1型細胞因子的產(chǎn)生，如TNF-a和IL-6，能增加TH2細胞因子的生成，如IL-10。

七、小結(jié)

CHF綜合征是一個連續(xù)的過程，一些損傷機制激活細胞組織的結(jié)構(gòu)和功能改變，最終導致心臟重構(gòu)。近年來有研究表明，炎癥反應在慢性CHF的發(fā)展過程中起到了推波助瀾的作用，細胞因子級聯(lián)反應的過度表達促使了CHF疾病的進展。然而，對慢性CHF患者非特異性抗炎治療的結(jié)果卻令人失望，說明單一成分的炎癥調(diào)節(jié)因子并非治療的可行目標。今后，研究更廣譜的抗炎治療對CHF是否有額外的治療價值，還有待于更多的臨床試驗來證實。