糖皮質激素與前列腺癌的「斗爭史」

生物_醫(yī)藥_科研 2019-08-09

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在癌癥患者中，激素因其抗炎作用通常被用來緩解轉移部位的炎癥反應相關癥狀，也可以作為止痛藥或止吐藥的輔助用藥。對于去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）患者，糖皮質激素本身具有一定抗腫瘤效果，也可以與化療或新型內分泌治療「聯合出擊」。下面，我們就來細數糖皮質激素與前列腺癌的那些「恩怨」。

激素二線治療

可緩解癥狀，獲得一定 PSA 反應率

糖皮質激素具有抗炎和免疫抑制作用，對前列腺癌的癥狀緩解具有一定作用 ^1,2。糖皮質激素還能抑制垂體分泌促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH），減少腎上腺雄激素的合成，以及抑制腫瘤細胞 VEGF 的合成，從而減少血管生成和淋巴管生成 ³。因此，在新型內分泌治療藥物出現前，糖皮質激素曾經被廣泛用于 CRPC 的二線治療 ⁴。

據報道，糖皮質激素可以有效改善 CRPC 患者癥狀，緩解疼痛、促進食欲、改善乏力，提高其生活質量。對于出現脊髓壓迫的患者，糖皮質激素能有效減輕水腫和炎癥反應。因為半衰期長、效果更好，合成的糖皮質激素——如潑尼松、地塞米松，在臨床上應用廣泛。作為 CRPC 的單藥治療，糖皮質激素能取得一定的 PSA 反應率和癥狀緩解效果（表 1）⁵。

表 1. 評估激素單藥治療 CRPC 的 II 期臨床試驗結果

激素攜手阿比特龍

延緩疾病進展，改善患者生存

隨著多西他賽化療藥物和新型內分泌治療藥物阿比特龍的出現，糖皮質激素被用來聯合化療和阿比特龍應用，以減輕藥物的副作用。臨床試驗也證實了阿比特龍聯合潑尼松治療 CRPC 的有效性和可耐受性。不管是對于未接受多西他賽化療的 CRPC 患者還是曾經接受過 CRPC 化療的 CRPC 患者，阿比特龍聯合潑尼松都可以延長 PSA 進展時間，改善無影像學進展生存期和總生存期 ^6,7。

探尋療效更佳的糖皮質激素

盡管潑尼松是阿比特龍治療時最常用的激素伴侶，一些研究提示地塞米松的效果可能更好。在一項比較單獨應用潑尼松（5 mg bid）和地塞米松（0.5 mg qd）對于未經激素治療的 CRPC 患者效果的 II 期試驗中 ⁸，地塞米松組和潑尼松組的 PSA 反應率分別是 47% 和 24%（P = 0.05），中位 PSA 進展時間分別是 9.7 月和 5.1 月（HR 1.6; 95% CI 0.9-2.8）。

另一項 I/II 期研究發(fā)現，對于應用阿比特龍治療 CRPC 時未聯合糖皮質激素的 54 名患者，在阿比特龍耐藥后，聯合應用地塞米松仍可以使 25% 的患者出現 PSA 下降 ⁹。

轉換激素可使阿比特龍治療后進展患者獲益

對于應用阿比特龍聯合潑尼松治療后出現進展的 CRPC 患者，有研究發(fā)現將潑尼松更換為地塞米松后仍可能帶來獲益。

Lorente 等 ¹⁰ 在一項回顧性中研究分析了 30 例阿比特龍聯合潑尼松治療 CRPC 后出現進展的患者。出現 PSA 進展后，阿比特龍繼續(xù)應用，將潑尼松（5 mg bid）更換為地塞米松（0.5 mg-1 mg qd）。隨訪發(fā)現，11 例患者（39.2%）出現 ≥ 30% 的 PSA 下降率，其中 6 例患者（20%）出現了 ≥ 50% 的 PSA 下降率。對于這些應用阿比特龍聯合地塞米松的患者，中位 PSA 進展時間是 11.7 周，而那 6 例出現了 ≥ 50% 的 PSA 下降患者的中位 PSA 進展時間達 27.6 周。

9 例患者接受了影像學評估，2 例患者的病灶達到 RECIST 標準的 PR（部分緩解），6 例患者達到 SD（疾病穩(wěn)定），1 例患者出現 PD（疾病進展）。這個結果已經接近恩雜魯胺在治療阿比特龍耐藥的 CRPC 患者中的效果（PSA 反應率 41%，中位 PSA 進展時間 17.4 周）¹¹。

圖 1. 潑尼松更換為地塞米松后的 PSA 下降情況

阿比特龍耐藥后將潑尼松更換為地塞米松仍可獲得一定療效可能與以下機制有關 ¹⁰：

1. 糖皮質激素受體（GR）的激活可能與阿比特龍耐藥有關 ¹²，而 0.5 mg-1 mg 的地塞米松的等效糖皮質激素活性比 10 mg 的潑尼松低，從而減少了應用糖皮質激素導致的的 GR 活化；

2. 潑尼松可以導致雄激素受體體細胞點突變，從而導致耐藥，而地塞米松不會導致這種突變；

3. 耐藥也可能是由于鹽皮質激素受體的激活，而地塞米松對鹽皮質激素受體的親和性更低 ¹³。

小結

從二線治療到現在的聯合用藥，糖皮質激素在前列腺癌的治療中發(fā)揮著不可忽視的作用。對于激素聯合新型內分泌治療后出現進展的患者，轉換激素用藥可能使患者再次獲益。

參考文獻

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