精準(zhǔn)時(shí)代，難撼化療基石

從乳腺癌的治療歷史來(lái)看，自上世紀(jì)40年代開(kāi)始，化療藥物研發(fā)一路高歌猛進(jìn)，到了上世紀(jì)90年代，以蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)藥物為代表的化療方案進(jìn)入乳腺癌化療的鼎盛時(shí)期。2000年人類(lèi)基因草圖的成功繪制標(biāo)志著精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的開(kāi)啟，我們對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)發(fā)生了巨大的改變，開(kāi)始從基因角度更精確地揭示腫瘤發(fā)生發(fā)展的根本原因，越來(lái)越多的靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，隨之而來(lái)的靶向藥物也像雨后春筍一樣層出不窮，呈現(xiàn)出爆發(fā)性的增長(zhǎng)。就在這個(gè)時(shí)代背景下，2017年St Gallen乳腺癌專(zhuān)家共識(shí)會(huì)議提出：乳腺癌治療的“加減法”（escalation and de-escalation），乳腺癌的化療開(kāi)始做“減法”，而靶向治療、內(nèi)分泌治療和免疫治療做“加法”。業(yè)界專(zhuān)家們也在思考：乳腺癌的化療還能走多久？將來(lái)化療是否有可能從乳腺癌的基本治療中退出？雖然這幾年化療在做減法，但是今年的ASCO會(huì)議上，我們?nèi)匀荒軌蚩吹胶芏嗟娜橄侔┡R床研究仍然無(wú)法離開(kāi)化療藥物，化療藥物仍占據(jù)基石地位。

HRD能否替代BRCA，尚未可知

BRCA基因與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后關(guān)系密切，從我們參與的全國(guó)BRCA人群的檢測(cè)數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，不僅僅存在BRCA1/2突變，也發(fā)現(xiàn)BRCA1/2野生型患者存在與DNA修復(fù)相關(guān)基因的突變，而這些突變都與患者的預(yù)后密切相關(guān)。隨著同源重組缺陷（HRD）研究的不斷深入，越來(lái)越多的研究在探討HRD對(duì)化療藥物療效的預(yù)測(cè)。已有研究根據(jù)BRCA基因的狀態(tài)來(lái)篩選可以從鉑類(lèi)中獲益的患者，如：TNT研究證實(shí)BRCA陽(yáng)性患者使用鉑類(lèi)較紫杉類(lèi)可以取得更好效果，BRCA成為鉑類(lèi)藥物選擇的生物標(biāo)志物。

既然DNA的修復(fù)有問(wèn)題的患者可以從鉑類(lèi)中獲益，那么那些與DNA修復(fù)相關(guān)的基因變異是否也能指導(dǎo)我們使用鉑類(lèi)藥物呢？今年ASCO上有兩個(gè)研究分別探討了鉑類(lèi)和紫杉類(lèi)使用HRD評(píng)分判斷患者是否可以獲益。一個(gè)是TBCRC 30研究，并沒(méi)有取得陽(yáng)性結(jié)果，該研究樣本例數(shù)太少，但從使用順鉑和紫杉醇的兩組數(shù)據(jù)來(lái)看，HRD陽(yáng)性的患者使用順鉑和紫杉醇的pCR率類(lèi)似；HRD陰性患者使用紫杉醇的pCR優(yōu)于鉑類(lèi)，且還優(yōu)于HRD陽(yáng)性患者。所以從現(xiàn)有有限資料來(lái)看，HRD陽(yáng)性患者使用鉑類(lèi)或紫杉類(lèi)均可，而HRD陰性的患者則可考慮使用紫杉類(lèi)，這結(jié)果與TNT研究類(lèi)似。

另一個(gè)是GeparOLA研究，該研究對(duì)比紫杉醇聯(lián)合奧拉帕利與紫杉醇聯(lián)合卡鉑，分別序貫EC在乳腺癌新輔助治療中的效果。結(jié)果顯示HRD陽(yáng)性的患者能從奧拉帕利聯(lián)合紫杉類(lèi)的藥物中取得更高的pCR。但亞組分析發(fā)現(xiàn)：在HRD陽(yáng)性但BRCA野生型的患者，奧拉帕利聯(lián)合紫杉醇獲益比鉑類(lèi)聯(lián)合紫杉醇獲益更大。雖然批準(zhǔn)奧拉帕利的適應(yīng)癥是BRCA突變的患者，但從該研究的發(fā)現(xiàn)推測(cè)，奧拉帕利的適應(yīng)癥可能會(huì)從BRCA突變患者向HRD陽(yáng)性患者擴(kuò)展。我們也期待未來(lái)有更多的臨床證據(jù)來(lái)支持這樣的猜想。

三“紫”鼎立，難以取舍

紫杉類(lèi)藥物是乳腺癌化療的熱門(mén)藥物，眾所周知，紫杉類(lèi)藥物有紫杉醇、多西紫杉醇、白蛋白紫杉醇三種，孰優(yōu)孰劣的爭(zhēng)議由來(lái)已久，但仍未分出勝負(fù)，現(xiàn)在形成三“紫”鼎立的局面。

在新輔助治療階段，GBG 69-GeparSepto研究認(rèn)為白蛋白紫杉醇比傳統(tǒng)紫杉醇更有優(yōu)勢(shì)，能帶來(lái)更大的生存獲益。但今年ASCO公布ETNA研究的設(shè)計(jì)與GBG 69-GeparSepto相似，卻是一個(gè)陰性的結(jié)果，從該研究結(jié)果可以看到EFS曲線(xiàn)的后半部分完全分開(kāi)，按這樣的趨勢(shì)，隨著隨訪(fǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)，可能會(huì)得到統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異，所以目前的陰性結(jié)果可能與樣本量小、隨訪(fǎng)時(shí)間短有關(guān)。該研究只能說(shuō)明了普通紫杉醇并不優(yōu)于白蛋白紫杉醇，但不能否定既往白蛋白紫杉醇優(yōu)于普通紫杉醇的研究結(jié)果。

在TNBC中，ECOG1199研究的結(jié)論是：紫杉醇每周方案較多西紫杉醇三周方案在OS方面更有優(yōu)勢(shì)。今年ASCO的一項(xiàng)新輔助卡鉑聯(lián)合多西他賽或卡鉑聯(lián)合紫杉醇序貫AC治療I-III期三陰性乳腺癌的隨機(jī)II期試驗(yàn)中，多西紫杉醇和紫杉醇的pCR率及RCB0+1率無(wú)顯著差別，但同樣無(wú)法否認(rèn)在TNBC中紫杉醇優(yōu)于多西紫杉醇的結(jié)論。所以，新輔助治療中白蛋白紫杉醇優(yōu)于普通紫杉醇，對(duì)于三陰性乳腺癌紫杉醇優(yōu)于多西紫杉醇。

臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與基因風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，知微知著

21基因檢測(cè)技術(shù)已進(jìn)入國(guó)內(nèi)外指南，對(duì)于淋巴結(jié)陰性、腫瘤大于一公分患者，在臨床評(píng)估有困難的時(shí)候，要借助基因檢測(cè)結(jié)果來(lái)輔助治療決策。

今年ASCO有關(guān)TAILORx研究的二次分析也是熱門(mén)話(huà)題，21基因檢測(cè)RS評(píng)分既往按18分和31分來(lái)區(qū)分中高風(fēng)險(xiǎn)，但在TAILORx研究中設(shè)定11-25分為中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。研究將中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者隨機(jī)分兩組，一組是做內(nèi)分泌治療，一組化療后序貫內(nèi)分泌治療，結(jié)果顯示兩組間無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存期和無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存期無(wú)顯著差異，故認(rèn)為11-25分的患者是可以豁免化療。然而亞組分析顯示RS評(píng)分11-25分人群中，小于50歲的患者可以從化療中獲益；亞組分析還發(fā)現(xiàn)RS評(píng)分16-25分的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，RS評(píng)分21-25分的患者能夠從化療中得到更多獲益。

這次TAILORx研究的二次分析，目的在于對(duì)RS評(píng)分11-25分的患者，用臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)來(lái)校正：選取腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)兩個(gè)作為臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素，將兩者相加，≤4分為低風(fēng)險(xiǎn)，＞4分為高風(fēng)險(xiǎn)。但臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)中包含的因素很多，且這兩個(gè)因素也不是最主要的因素。TAILORx研究的二次分析，研究者得出一個(gè)相對(duì)折中的意見(jiàn)：50歲以下的患者，RS評(píng)分15分以下才可以免除化療；50歲及以上的患者，RS評(píng)分25分以下則可以免除化療。兩者之間相差10分，不甚合理。

相形之下，MINDACT研究對(duì)于70基因檢測(cè)與臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不一致的患者進(jìn)行隨機(jī)分組，選擇化療或不化療的結(jié)果一樣，但對(duì)腫塊小于一公分的826例患者進(jìn)行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：若臨床評(píng)估是低風(fēng)險(xiǎn)，而基因檢測(cè)是高風(fēng)險(xiǎn)，化療是獲益的，即亞厘米腫塊患者的臨床評(píng)估是低估的，而基因檢測(cè)則比較準(zhǔn)確；反過(guò)來(lái)，臨床評(píng)估是高風(fēng)險(xiǎn)，而基因檢測(cè)是低風(fēng)險(xiǎn)，絕大多數(shù)的醫(yī)生仍然會(huì)選擇給患者化療，這現(xiàn)象在真實(shí)世界中普遍存在的，即臨床醫(yī)生更依賴(lài)傳統(tǒng)的臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)決策是否化療。因此，基因檢測(cè)結(jié)果可以作為參考，但不能過(guò)度迷戀，高質(zhì)量的Ki67仍是信得過(guò)的指標(biāo)。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

劉  健

福建省人大常務(wù)委員會(huì)委員、民進(jìn)福建省委副主任委員

福建省腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科  主任、碩導(dǎo)、省保健委專(zhuān)家

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)乳腺疾病專(zhuān)家培訓(xùn)委員會(huì)副主任委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委合理用藥專(zhuān)家委員會(huì)乳腺腫瘤組  委員兼秘書(shū)

國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專(zhuān)家委員會(huì)委員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)乳腺學(xué)組委員

中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)乳腺學(xué)組委員

福建省醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)主任委員

福建省抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員

福建省抗癌協(xié)會(huì)內(nèi)科治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員

福建省紅十字會(huì)大病救助基金監(jiān)委會(huì)副主任

《醫(yī)學(xué)參考（乳腺頻道）》常務(wù)編委

《JCO中文版乳腺腫瘤專(zhuān)刊》編委

《歐洲腫瘤年鑒中文版（乳腺癌）》編委

《中華內(nèi)分泌外科雜志》編委

《中華腫瘤防治雜志》 編委

《臨床腫瘤學(xué)雜志》編委

《腫瘤學(xué)雜志》編委

《中國(guó)腫瘤》編委