常染色體顯性遺傳多囊腎病是慢性腎臟病的重要誘因之一，發(fā)病率為1/400-1/1000，由于其發(fā)病年齡多在40~60歲，故既往又稱之為“成人型多囊腎病”。全球約1200萬患者深受這一疾病的影響。約50%患者會發(fā)展到終末期腎功能衰竭（ESRD），需要進(jìn)行異源腎臟移植或者終身血液透析治療。我國約有150萬此疾病患者，每年都有數(shù)以萬計的患者苦苦等待無償捐獻(xiàn)的腎源或者通過無休止的透析維持生命。ADPKD不僅給患者造成嚴(yán)重的身體和精神上的折磨，同時給患者家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

致病基因

與ADPKD致病相關(guān)的基因為PKD1和PKD2基因，其中85%的ADPKD患者是由PKD1基因突變所導(dǎo)致的，因此被稱為常染色體顯性多囊腎病1型；15%的ADPKD患者是由PKD2基因?qū)е碌?，因此被稱為是常染色體顯性多囊腎病2型，約95%的ADPKD患者具有家族史，約5%患者是由新發(fā)突變引起。

PKD1基因由46個外顯子組成，編碼序列有12,912bp；PKD2基因由15個外顯子組成，編碼序列為2,907bp。

值得注意的是PKD1基因組區(qū)域復(fù)雜，1-33號外顯子區(qū)域有6個假基因（PKD1P1-P6），給基因檢測帶來了困難,所以康旭對于疑似多囊腎患者，進(jìn)行PKD1、PKD2基因高通量測序（NGS），然后對檢測結(jié)果進(jìn)行Sanger測序的驗證。

對于PKD1基因區(qū)域的1-33外顯子區(qū)域的錯義/無義突變或小片段的插入/缺失的突變分析采用Long-Range PCR進(jìn)行，用以明確PKD1的真基因區(qū)域和假基因區(qū)域；對于PKD1基因的單個或多個外顯子缺失的驗證是通過多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)（multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA）進(jìn)行檢測。

臨床診斷

1.1  腎囊腫：多囊腎腎功能異常表現(xiàn)包括高血壓，腎痛，腎功能不全等，這些表現(xiàn)與腎囊腫的進(jìn)展有直接關(guān)系。

1.2  腎功能異常：較早發(fā)生尿濃縮能力和氨排泄減少，在疾病的早期階段，這些異常較輕，對患者的生活影響不大。

1.3  高血壓：另一個早期腎功能異常和腎血流量減少的癥狀，診斷明確往往在病程晚期，具有以下特點：腎血管阻力和濾過分?jǐn)?shù)增加；血漿腎素活性正?；蛏?；鹽敏感性；細(xì)胞外液量、血漿量及心輸出量正?；蛟黾?；轉(zhuǎn)換酶抑制可部分糾正腎血流動力學(xué)。

1.4  腎絞痛：疼痛是多囊腎常見的表現(xiàn)，潛在的病因包括：囊腫出血，腎結(jié)石，囊腫感染，腫瘤等，可發(fā)生血尿。

1.5  腎結(jié)石。多囊腎腎結(jié)石的患病率約為20%，大部分為尿酸和/或草酸鈣結(jié)石。

1.6  泌尿道感染和囊腫感染。

1.7  腎細(xì)胞癌（RCC）。

1.8  其他。囊腫大規(guī)模的擴(kuò)大可能會導(dǎo)致腎臟局部結(jié)構(gòu)的并發(fā)癥，如壓迫下腔靜脈及胃出口阻塞等。

1.9   腎功能衰竭。大約50%的患者到60歲時發(fā)展為ESRD。

輔助檢查

腎臟和腹部超聲、CT或磁共振成像應(yīng)該為首先考慮的檢查。

分子序列分析的基因檢測可有助于對疾病的確診，如PKD1和PKD2突變的測序分析是陰性的，PKD2缺的失/重復(fù)分析應(yīng)予以考慮。

案例分享

常染色體顯性遺傳性多囊腎病主要由 PKD1 和 PKD2 基因突變造成，都為常染色體顯性遺傳，先證者攜帶致病位點，遺傳給下一代的概率是50%，所以明確突變位點對于早期確診和產(chǎn)前診斷都至關(guān)重要。

先證者是1988年出生的女性，2018年7月被確診為多囊腎，有家族史，患者父親也患者也患有多囊腎疾病，檢測項目是全外顯子 Slim版 1 人，檢測結(jié)果是PKD1基因的一個錯義變異，蛋白損傷是疑似致病，這個變異來源于父親，符合家族史，符合家系共分離，所以PKD1基因的變異是可能是這個患者的致病基因。

入選理由:

1. 以下臨床表型與該基因相關(guān)疾病表型相匹配: 多囊腎;

ACMG 證據(jù)：PM2,PP3

檢測結(jié)果：在受檢者PKD1 基因發(fā)現(xiàn) c.8548T>C（編碼區(qū)第 8548 號核苷酸由 T 變?yōu)?C）的雜合核苷酸變異，該變異導(dǎo)致第2850號氨基酸由Ser變?yōu)?Pro（p.Ser2850Pro），為錯義變異。該變異可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能受到影響。受檢者其父該位點為雜合子,其母該位點未見異常。該變異的致病性尚未見文獻(xiàn)報道（所參考數(shù)據(jù)庫：HGMD Pro 及 PubMed）。該變異不屬于多態(tài)性變化，在人群中發(fā)生的頻率極低（所參考數(shù)據(jù)庫：1000Genomes、 dbSNP）。PKD1基因是成人多囊腎病 I 型(Polycystic kidney disease, adult type I)的致病基因，為常染色體顯性遺傳方式（AD)。對于該類遺傳方式，雜合變異可能導(dǎo)致發(fā)病。建議結(jié)合受檢者臨床表現(xiàn)及家族史進(jìn)一步分析確定該變異是否具有臨床意義。

疾病臨床癥狀：PKD1：成人多囊腎病， I 型[常染色體顯性、瓣膜病患病率增加、顱內(nèi)動脈瘤、肝囊腫、結(jié)腸憩室、多囊腎;腎衰竭、遺傳異質(zhì)性;見多囊蛋白 1（601313）突變導(dǎo)致的 PKD1（601313），多囊蛋白2（173910）突變導(dǎo)致的 PKD2（173910），以及 PKD3（600666）、由多囊 1 基因突變引起;由多囊 2基因突變引起]；

雖然大多數(shù)成人多囊腎是PKD1基因和PKD2基因的微小變異引起的，但還有一小部分是PKD1和PKD2基因的大片段的缺失造成的。

一34歲的男性，患有終末期腎?。ㄑ和肝鲋委煟哐獕汉晚也?，因左下腹部急性疼痛入院。4天前出現(xiàn)疼痛，呈鈍痛無放射痛，服用氫可酮/對乙酰氨基酚后部分緩解，無明顯惡化危險因素。2天前出現(xiàn)高熱，寒顫。自述無排尿困難，腹瀉，血尿，便血或黑便。未服用抗凝血劑或非甾體類抗炎藥，亦無重傷或創(chuàng)傷史，父親也有多囊腎，檢測產(chǎn)品為MLPA:多囊。

檢測結(jié)果：

發(fā)現(xiàn)受檢者PKD1基因 9-15 號外顯子雜合缺失變異；遺傳自父親，未發(fā)現(xiàn)受檢者其母親存在大片段變異，符合家系共分離，所以PKD1基因的缺失變異很可能是這個患者的致病原因。

ARPKD又稱嬰兒型多囊腎，發(fā)病率約為1/2萬，大多無家族史。常于嬰兒期發(fā)病，30%左右ARPKD患者在新生兒期死亡，少數(shù)癥狀較輕者可存活至兒童期或成人期，雖然發(fā)病率不高，卻是最為常見的遺傳性兒童腎囊性病變。與ADPKD之間很大的一個區(qū)別在于，ARPKD的腎外病變僅為肝臟異常，主要表現(xiàn)為門脈周圍纖維化，膽管增生，偶見囊腫。ARPKD由位于6號染色體的PKHD1基因突變造成，PKHD1編碼一種膜蛋白，稱為纖維酶，其功能尚不明確。

致病基因

多囊腎/多囊肝病變1基因(polycystic kidney andhepatic disease 1，PKHD1)是目前人類所知的ARPKD的唯一致病基因，該基因位于染色體6p21上，編碼一個由4 074個氨基酸構(gòu)成的整合膜蛋白，即纖維素（fibrocystin）。由PKHD1基因變異所致的纖維素缺陷，可引起其所參與的信號通路和細(xì)胞功能出現(xiàn)異常，進(jìn)而影響細(xì)胞增殖、分化及平面細(xì)胞極性，最終導(dǎo)致腎小管擴(kuò)張產(chǎn)生囊腫。

臨床診斷

ARPKD是一種復(fù)雜的疾病，可單獨存在，也可與其他疾病共存，或表現(xiàn)為綜合征。因此，診斷該病往往需要對家族史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查等多方面證據(jù)進(jìn)行綜合分析。而對于部分患者，當(dāng)診斷不明確時，可行分子遺傳學(xué)分析確診。目前最被認(rèn)可的 ARPKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)是由Zerres等提出的，并對其進(jìn)行修改完善：

1.具有ARPKD典型的超聲表現(xiàn)：增大的、強回聲的、伴皮髓質(zhì)分界不清的腎臟。

2.以下內(nèi)容中的1條或多條：

①患兒父母尤其當(dāng)其>40歲時，超聲檢查未發(fā)現(xiàn)腎囊腫；

②有臨床或?qū)嶒炇一蛴跋駥W(xué)證據(jù)證實患兒存在肝纖維化；

③肝臟病理提示存在特征性肝膽板異常；

④同一家族的同胞中有通過病理檢查確診的 ARPKD 患者；

⑤父母近親婚配提示常染色體隱性遺傳。

然而在實際臨床工作中，由于影像學(xué)檢查操作者水平有限，有時并不能完全根據(jù)超聲結(jié)果作出診斷，腎臟活檢又具有創(chuàng)傷性，患兒家屬往往不能接受，因此必要時可行分子遺傳學(xué)檢查。

案例分享

常染色體隱形遺傳性多囊腎病主要由PHKD1基因突變造成， 大部分癥狀較嚴(yán)重的患兒在妊娠后期超聲檢查可顯示腎或肝的囊腫，5～10歲患兒有門脈高壓的癥狀出現(xiàn)，如食管、胃底靜脈曲張和脾亢進(jìn) (白細(xì)胞減少，血小板降低)。青春期出現(xiàn)癥狀的患者則腎臟增大并不明顯，腎功能不全呈輕度或中度，癥狀以進(jìn)行性肝纖維化的為主 (門脈高壓，胃底、食管靜脈曲張，肝功能不全，脾亢)。由于大部分患者無陽性家族史，極易造成誤診?；驒z測有助于疑似患者的確診，全外顯子測序已經(jīng)可以達(dá)到85%的檢出率。 

先證者是2019年1月出生的女孩兒，出生后2月診合并多囊肝及多囊腎，無家族史，檢測項目是全外顯子 Slim 版 1 人，檢測結(jié)果是PKHD1兩個位點復(fù)合雜合變異，其中c.6332+1_6332+2insG遺傳自母親，c.4274T>G遺傳自父親，符合疾病的遺傳方式，所以兩個位點的變異可能是這個女孩兒的致病原因。

[1] 薛澄，周晨辰，梅長林．常染色體顯性多囊腎病的預(yù)后評估及治療[J]. 協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志，2018，9（1）：75-80.

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