2018版《中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識》、2019版《CSCO乳腺癌診療指南》對于內(nèi)分泌耐藥的定義進(jìn)行了詳細(xì)地?cái)⑹?，將?nèi)分泌耐藥分為原發(fā)性和繼發(fā)性內(nèi)分泌耐藥。其中，繼發(fā)性內(nèi)分泌耐藥包括了非敏感復(fù)發(fā)的患者，這部分患者指的是完成輔助內(nèi)分泌治療但在停藥后的1年內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。隨著對一線內(nèi)分泌治療的深入了解，內(nèi)分泌敏感人群的特征也逐漸明朗，包括：（1）內(nèi)分泌敏感復(fù)發(fā)，指的是完成輔助內(nèi)分泌治療且在停藥1年后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)；（2）無內(nèi)分泌治療背景，包括晚期乳腺癌未經(jīng)任何內(nèi)分泌治療以及根治術(shù)后未接受輔助內(nèi)分泌治療的復(fù)發(fā)人群。上述分類讓我們對內(nèi)分泌耐藥性的判定井井有條（圖1）。

根據(jù)2018版《中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識》，對于不適合內(nèi)分泌治療的患者，可先行化療，在疾病得到有效控制后再給予維持治療。這種治療策略雖然尚未在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評價(jià)，但在臨床實(shí)踐中被廣泛應(yīng)用。近年來隨著以CDK4/6抑制劑為代表靶向藥物的問世，內(nèi)分泌聯(lián)合靶向在原發(fā)性內(nèi)分泌的治療領(lǐng)域中呈現(xiàn)出令人欣喜的勢頭，相關(guān)內(nèi)容將另辟文章進(jìn)行分析探討。

對于合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌，首先要判斷是否存在內(nèi)臟危象。依據(jù)指南及專家共識，對于腫瘤快速進(jìn)展、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移廣泛或癥狀明顯、存在內(nèi)臟危象、需要快速減輕腫瘤負(fù)荷的HR+/HER2-晚期乳腺癌，應(yīng)先給予化療等更有效的治療以控制腫瘤病情。而對于無癥狀、腫瘤負(fù)荷不大的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者，可以優(yōu)先選擇內(nèi)分泌治療。然而在眾多內(nèi)分泌治療藥物中如何進(jìn)行優(yōu)選，還要結(jié)合患者既往對內(nèi)分泌治療反應(yīng)性才能優(yōu)中選優(yōu)。

3.1.1氟維司群與AI比較

在FALCON研究中，入組均是既往無內(nèi)分泌治療背景，包括初診晚期未經(jīng)內(nèi)分泌治療以及輔助階段未使用內(nèi)分泌藥物的人群，氟維司群與阿那曲唑相比，整體人群mPFS為16.6個(gè)月vs13.8個(gè)月（HR值0.797；95%CI：0.637~0.999；P=0.0486），是一個(gè)陽性結(jié)果，然而內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組的mPFS時(shí)間分別為13.8個(gè)月 vs 15.9個(gè)月（HR值0.99；95%CI：0.74~1.33），差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。因此，對于符合上述特征的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的HR+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，氟維司群及AI類藥物均可作為一線治療的選擇用藥。

3.1.2 AI聯(lián)合CDK4/6抑制劑與AI比較

PALOMA-2、MONARCH-3、MONALEESA-2研究數(shù)據(jù)顯示，對于內(nèi)分泌敏感人群（初診晚期未經(jīng)內(nèi)分泌治療及內(nèi)分泌敏感復(fù)發(fā)），AI類藥物聯(lián)合3種不同的CDK4/6抑制劑，均可改善整體人群的mPFS，提高客觀緩解率（圖3）。

以PALOMA-2研究為例，來曲唑聯(lián)合Palbociclib較來曲唑單藥，整體人群的mPFS為27.6個(gè)月對比14.5個(gè)月（HR值0.58；95%CI：0.46~0.72；P<0.001）。對于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組，聯(lián)合組能夠改善內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組的mPFS時(shí)間，由12.9個(gè)月延長到19.3個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低37%（HR值0.63；95%CI：0.47~0.85；P<0.005）（圖4）。據(jù)此，對于HR+/HER2-絕經(jīng)后的內(nèi)分泌敏感晚期乳腺癌患者，即便合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，AI聯(lián)合CDK4/6抑制劑是一種可行的聯(lián)合方案。

3.1.3 氟維司群聯(lián)合CDK4/6抑制劑與氟維司群比較

MONALEESA-3研究所納入的人群包括內(nèi)分泌敏感和內(nèi)分泌耐藥兩部分，并且大約60%為內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，對于整體人群，氟維司群聯(lián)合Ribociclib，較氟維司群單藥，mPFS為20.5個(gè)月vs12.8個(gè)月（HR值0.59；95%CI：0.48~0.73；P<0.001）；對于內(nèi)分泌敏感亞組，聯(lián)合組與對照組相比，mPFS分別為未達(dá)到vs18.3個(gè)月（HR值0.58；95%CI：0.42~0.80），生存獲益進(jìn)一步提高（圖5）。

PALOMA-3研究所納入的均是內(nèi)分泌耐藥人群，包括輔助內(nèi)分泌治療中或結(jié)束輔助內(nèi)分泌治療1年內(nèi)復(fù)發(fā)、以及晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展。在該研究中，氟維司群聯(lián)合Palbociclib，與氟維司群單藥相比，整體人群的mPFS時(shí)間為11.2個(gè)月vs4.6個(gè)月（HR值0.46；95%CI：0.36~0.59；P<0.0001）。分層分析數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合組能夠使內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組的mPFS時(shí)間，由對照組的3.5個(gè)月顯著提高到8.0個(gè)月（HR值0.47；95%CI：0.34~0.63）（圖6）；同時(shí)，對于繼發(fā)性內(nèi)分泌耐藥人群，聯(lián)合組的mPFS可以達(dá)到10.2個(gè)月（HR值0.42；95%CI：0.32~0.56）。由此可見，對于伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的內(nèi)分泌敏感及繼發(fā)性內(nèi)分泌耐藥人群，氟維司群聯(lián)合CDK4/6抑制劑亦是一種可行的一線內(nèi)分泌治療方案。

綜上，HR+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的晚期一線策略總結(jié)如下（圖7）：

依據(jù)2018版《中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識》、2019版《CSCO乳腺癌診療指南》，對于病變局限在乳腺、骨和軟組織等非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，可以優(yōu)先選擇內(nèi)分泌治療。

3.2.1氟維司群與AI比較

FALCON研究所納入的人群既往無內(nèi)分泌治療背景，包括初診晚期未經(jīng)內(nèi)分泌治療以及輔助階段未使用內(nèi)分泌藥物的無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移人群，mPFS為22.3個(gè)月vs13.8個(gè)月（HR值0.592；95%CI：0.419~0.837），生存優(yōu)勢進(jìn)一步提升（圖8），提示對于符合上述特征的絕經(jīng)后人群，氟維司群單藥優(yōu)于AI是一線優(yōu)選方案。

3.2.2 AI聯(lián)合CDK4/6抑制劑與AI比較

PALOMA-2研究中，來曲唑聯(lián)合Palbociclib對比來曲唑單藥，非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組人群的mPFS為35.9個(gè)月vs17個(gè)月（HR值0.50；95%CI：0.36~0.70；P<0.0001），僅骨轉(zhuǎn)移亞組人群的mPFS為36.2個(gè)月vs11.2個(gè)月（HR值0.36；95%CI：0.22~0.59；P<0.0001）（圖9）。因此，對于內(nèi)分泌敏感人群，AI聯(lián)合CDK4/6抑制劑開啟了一線內(nèi)分泌治療的新紀(jì)元。

3.2.3 氟維司群聯(lián)合CDK4/6抑制劑與氟維司群比較

MONALEESA-3研究中，有大約21%的人群為單純骨轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示，對于內(nèi)分泌敏感人群氟維司群聯(lián)合Ribociclib能夠顯著降低單純骨轉(zhuǎn)移人群的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（HR值0.379；95%CI：0.234~0.613）。在PALOMA-3研究中，對于繼發(fā)內(nèi)分泌耐藥并伴有非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移人群，氟維司群聯(lián)合Palbociclib能夠使mPFS時(shí)間從5.6個(gè)月提升到11.2個(gè)月（HR值0.43；95%CI：0.28~0.67）（圖10）。因此，氟維司群聯(lián)合CDK4/6抑制劑可作為內(nèi)分泌敏感及繼發(fā)內(nèi)分泌耐藥（包括非敏感復(fù)發(fā)）的非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移HR+/HER2-晚期乳腺癌的一線治療方案。截止目前，CDK4/6抑制劑在內(nèi)分泌敏感人群中無論聯(lián)合AI還是氟維司群都獲得比較好的療效，然而臨床中更期待尋找最佳搭檔，也許PASIFAL研究能夠給我們一個(gè)比較滿意的答案，讓我們拭目以待！

綜上，HR+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌合并非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的晚期一線策略總結(jié)如下（圖11）：

專家簡介

李曼

醫(yī)學(xué)博士，教授，博士研究生導(dǎo)師

大連醫(yī)科大學(xué)附屬二院乳腺腫瘤內(nèi)科主任

遼寧省百千萬人才百人層次

中國腫瘤臨床學(xué)會(huì)理事

中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)委員

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌專家委員會(huì)委員

遼寧省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)副主任委員

遼寧省抗癌協(xié)會(huì)癌癥與姑息康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)候任主委

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)乳腺疾病專業(yè)委員會(huì)沈陽學(xué)組副主任委員

中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與MDT專業(yè)委員會(huì)乳腺學(xué)組副組長

徐嶺植

醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師

2015年畢業(yè)于大連醫(yī)科大學(xué)，取得腫瘤學(xué)專業(yè)博士學(xué)位，畢業(yè)后就職于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，現(xiàn)從事乳腺腫瘤的臨床診治及研究工作。迄今共承擔(dān)國家自然科學(xué)基金1項(xiàng)、省市級課題3項(xiàng)、附屬二院博士啟動(dòng)基金1項(xiàng)，在國內(nèi)外各級刊物上發(fā)表學(xué)術(shù)論文多篇，其中SCI論文5篇，累計(jì)影響因子27.007。擔(dān)任中國抗癌協(xié)會(huì)整合腫瘤學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)委員，曾獲“‘聚焦2018臨床研究進(jìn)展’中國最具潛力青年腫瘤醫(yī)生10強(qiáng)”、“2018年CBCS乳腺腫瘤學(xué)科菁英賽專業(yè)辯論賽東北賽區(qū)冠軍及最佳辯手”、“2019年‘泰然而立·話沙聚賢’乳腺病例賽全國總決賽冠軍”等。