??“在常規(guī)冠脈造影檢查中，大約有25％~30％的患者可以見到慢性完全閉塞（Chronic Total Occlusion, CTO）。盡管目前CTO介入治療進展迅猛，新技術新理念不斷推出，但目前關于CTO治療相關的循證醫(yī)學證據(jù)并不充分，使得許多CTO的治療仍然需要摸著石頭過河。從2018年開始，我們將為大家?guī)硭蠧TO的相關進展并予以點評，幫助大家了解更多的治療策略，尋找研究方向?！?br>

目錄

??CTO治療與預后

??1. J－CTO和PROGRESS CTO評分在預測冠脈CTO患者介入治療的成功率和遠期預后方面的表現(xiàn)

??2. 新一代藥物洗脫支架治療CTO：圍術期心肌梗死和長期預后

??CTO介入進展

??1. 病例報告：CTO患者逆行PCI后導絲折斷

??2. 病例報告：Side－Base技術治療CTO

??CTO影像進展

??冠脈造影結果不確定時，CTA對于前降支CABG可行性的預測

??CTO基礎研究

??多效生長因子水平與冠脈側支循環(huán)的形成

CTO治療與預后

??1. J－CTO和PROGRESS CTO評分在預測冠脈CTO患者介入治療的成功率和遠期預后方面的表現(xiàn)

??文獻來源：Forouzandeh F, Suh J, Stahl E, et al. Performance of J－CTO and PROGRESS CTO Scores in Predicting Angiographic Success and Long－term Outcomes of Percutaneous Coronary Interventions for Chronic Total Occlusions[J]. The American journal of cardiology, 2017.

??研究內容：該研究納入了2012年1月－2015年8月期間入住美國Emory大學2所附屬醫(yī)院的249名臨床資料完整的冠脈CTO患者，用以評價J－CTO（日本多中心CTO注冊研究評分）和PROGRESS CTO（全球CTO介入注冊研究評分）兩個造影下評分系統(tǒng)的對于PCI成功率和遠期預后的影響，平均隨訪時間19.8±13.1個月。

??J－CTO評分包括5項：①近端纖維帽圓鈍；②迂曲角度＞45°；③閉塞段長度＞20 mm；④CTO中出現(xiàn)鈣化；⑤前次PCI嘗試失敗。PROGRESS－CTO評分包括4項：①近端纖維帽模糊；②缺乏可用于介入治療的側支；③血管迂曲；④LCX的CTO。

??CTO的PCI成功定義為恢復前向3級血流，并在介入后狹窄＜30％。預后的終點定義為發(fā)生任何MACE事件，包括：心血管或未知原因死亡，AMI，靶血管的再次PCI或CABG。

??從2012年至2015年，該研究中CTO治療成功率從74.5％增加到了85.7％，249名CTO患者中共計191名成功進行了至少1支血管的治療。隨訪期間51名患者（20.5％）出現(xiàn)了MACE事件，其中9名心血管死亡，6名未知原因死亡，4名AMI，25名靶血管PCI，7名靶血管CABG。

??研究發(fā)現(xiàn)，無論是J－CTO（1.7±1.0 vs. 2.3±0.9，p ＜ 0.001），還是PROGRESS CTO（1.2±0.8 vs. 1.7±0.8，p ＜ 0.001），成功PCI的患者評分均較PCI失敗者低。經(jīng)過多因素分析后發(fā)現(xiàn)，多支血管狹窄＞50％（O R = 5.08，95％ CI = 1.47－17.57）、無IVUS引導（O R = 2.28，95％ CI = 1.03－5.04）和≥3的J－CTO評分（O R = 2.22，95％ CI = 1.13－4.35）是獨立危險因素，而≥3的PROGRESS CTO評分盡管并不顯著，但仍然顯示出了這一趨勢（O R = 2.26 ，95％ CI = 0.82－6.21）。3年累積無MACE生存率，PCI成功者顯著高于PCI失敗者（77.5±3.9％ vs. 60.7±7.6％，log－rank p = 0.02）。J－CTO和PROGRESS CTO評分每增加1分，就會導致3年MACE發(fā)生率分別提高32％（p = 0.05）和43％（p = 0.02）。經(jīng)過多因素分析后發(fā)現(xiàn)，≥3的PROGRESS－CTO評分（HR = 2.76，95％ CI = 1.23－6.16，p = 0.01）、外周血管病史（HR = 2.21，95％ CI = 1.14－4.26，p = 0.02）、男性（HR = 2.21，95％ CI = 1.05－4.68，p = 0.04）是長期MACE的獨立危險因素。另外，兩個評分系統(tǒng)都可以預測1年MACE發(fā)生率，如果在兩個系統(tǒng)內加入性別和外周血管病史的話，對于1年MACE的預測更佳。（見下圖）

??評價：盡管CTO再通是否改善患者的預后仍存爭議，但開通CTO病變可以改善缺血癥狀和左心室收縮功能，預防心室重塑以及降低心律失常風險，這些獲益在諸多觀察性研究和薈萃分析中已經(jīng)得到驗證。目前在預測冠脈CTO患者PCI成功率我們可以應用現(xiàn)有的評分系統(tǒng)進行評估，但遠期預后方面仍然缺乏經(jīng)驗，這項研究中的J－CTO和PROGRESS CTO評分可以為我們提供一種思路。在之前的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)J－CTO評分可以預測導絲在30分鐘內通過的成功率，而PROGRESS CTO評分則可以幫助決定順行還是逆行策略。這篇文章開創(chuàng)性地提出了在J－CTO和PROGRESS CTO中加入性別與外周血管病史，可以更好地預測1年MACE發(fā)生率。

??在這項研究中，高J－CTO評分可以預測手術成功率，但PROGRESS CTO評分盡管趨勢明顯，但統(tǒng)計上卻不顯著。這主要與兩項評分中所涉及不同參數(shù)有關（見下表）。近期研究證實，鈣化是CTO失敗極強的預測因素。因此，對于手術即刻成功的預測，J－CTO似乎更為合適。

??而值得注意的是，盡管J－CTO評分和PROGRESS CTO評分都可以預測1年MACE風險，但本研究發(fā)現(xiàn)的PROGRESS CTO評分≥3分者，在經(jīng)過多因素校正后相對評分≤2者仍然有著3倍的長期MACE發(fā)生率，而J－CTO評分在多因素回歸分析中則不再顯著，說明了這兩者還是存在著不同，在預測1年MACE方面，PROGRESS CTO可能要比J－CTO更好。兩者的區(qū)別在于PROGRESS CTO加入了可用于介入治療的側支缺乏以及和LCX的因素?？捎糜诮槿胫委煹膫戎аh(huán)缺乏可能會導致圍手術期血管并發(fā)癥的發(fā)生并且缺乏對未來心肌缺血的潛在保護，而LCX一直是介入治療的難點，可能會導致手術失敗率和并發(fā)癥發(fā)生風險的升高。

??然而不容忽視的是，本研究的樣本量較小，因而也很難評估同樣是成功進行PCI，不同評分人群的預后究竟有什么不同。但盡管如此，本項研究還是為我們提供了對于CTO－PCI長期預后的評分系統(tǒng)，幫助我們更好的評估圍術期風險和進行更為合理的臨床決策。當然我們也希望未來能在設計更為合理的大規(guī)模臨床研究中進一步驗證上述評分系統(tǒng)的預測價值。

??2. 新一代藥物洗脫支架治療CTO：圍術期心肌梗死和長期預后

??文獻來源： Kim, J. H., B. K. Kim, S. Kim, C. M. Ahn, J. S. Kim, Y. G. Ko, D. Choi, M. K. Hong and Y. Jang. Incidence, predicting factors, and clinical outcomes of periprocedural myocardial infarction after percutaneous coronary intervention for chronic total occlusion in the era of new－generation drug－eluting stents.[J]. Catheter Cardiovasc Interv, 2017.

??研究內容：該研究共納入了2012－2015年入住韓國延世大學醫(yī)院的連續(xù)337名接受新一代藥物洗脫支架PCI的CTO患者。排除標準包括使用第一代藥物洗脫支架、進行了非CTO的PCI、急性冠脈綜合征、在研究截至時植入時間小于3個月、沒有檢測心肌酶。研究對象根據(jù)是否發(fā)生圍術期心肌梗死分為兩組。

??研究的主要終點是：①PCI術后發(fā)生圍術期心肌梗死（PMI）；②隨訪期間發(fā)生主要不良心腦血管事件（MACCE）：心肌梗死、心源性死亡、支架內血栓、腦血管意外。隨訪中位時間29.6個月。

??PMI定義為術后CK－MB升高≥3倍正常上限（當然這是在排除了ACS患者的情況下，否則會用其它標準）。所有的未知原因死亡都歸入了心源性死亡。

??在所有337名患者中，共23名（6.8％）發(fā)生了PMI。PMI的獨立危險因素有：既往CABG手術史（O R =0.01）。

??PMI組無論MACCE（HR = 4.03，95％ CI = 1.31－12.37; P = 0.008）、MACE（HR = 5.20，95％ CI = 1.63－16.59，P = 0.002)、心源性死亡（HR = 13.33，95％ CI = 1.87－94.66，P = 0.001）、心肌梗死（1 vs. 0，P ＜ 0.001）或支架內血栓（HR = 13.52，95％ CI = 0.84－216.17，P = 0.015）的發(fā)生率都明顯高于非PMI組。在多因素回歸中，PMI仍與MACCE相關（HR = 4.26，95％CI = 1.35－13.43，P = 0.01）。就算使用其它的PMI診斷標準（比如升高5倍或者10倍正常上限），PMI仍與MACCE的發(fā)生正相關，而且術后CK－MB上升的幅度越高，越容易發(fā)生MACCE。

??評價：在這個研究中，CTO－PCI發(fā)生PMI的比例是6.8％，比既往研究略低，這之中可能有研究對象選擇的問題（這個研究將ACS的患者排除在外），另外新一代藥物洗脫支架的技術功不可沒。

??其它PMI的危險因素還有既往CABG史（可能存在多支血管病變），J－CTO評分≥3（上一篇文章剛提到過，J－CTO評分高會大大增加PCI的難度），分支閉塞（很好理解，這就是CTO發(fā)生PMI最常見的原因），手術時間長（更高的血栓風險，更難的操作技術）。

??這個研究認為PMI會影響CTO患者的心腦血管預后，但目前PMI是否會影響CTO患者的預后眾說紛紜，各有數(shù)個研究支持。其實就算是非CTO患者PCI導致的PMI是否會影響預后，目前也仍存在爭論。有些事情看似顯然卻不一定，這正是循證醫(yī)學的魅力所在。還有就是目前PCI圍術期心梗研究經(jīng)常會使用不同的標準，急需統(tǒng)一。另外,值得注意的是,如果CTO－PCI圍術期心肌梗死確與遠期心血管不良事件相關, 我們可能還需要謹慎考慮手術策略，對于更容易出現(xiàn)分支閉塞從而增加PMI的手術方式需要慎重選擇。

CTO介入進展

??1. 病例報告：CTO患者逆行PCI后導絲折斷

??文獻來源：Baumann S, Rupp D, Becher T, et al. Retrieval of a fractured angioplasty guidewire after percutaneous retrograde revascularization of coronary chronic total occlusion.[J]. Coronary Artery Disease, 2017.

??病例：61歲患者，穩(wěn)定型心絞痛CCS Ⅲ級，冠脈造影證實右冠狀動脈近端CTO，前降支與右冠狀動脈遠端側支循環(huán)形成，在德國Mannheim的一家醫(yī)院進行逆行PCI的嘗試，但復雜的路徑導致導絲在鈣化嚴重的血管中纏繞、扭曲，最終導致斷裂在血管里。

??斷裂的導絲

??在上圖中我們除了可以看見殘留在前降支與右冠狀動脈中的導絲外，甚至還可以看到一大段導絲殘留在主動脈內。這可如何是好？作者在前降支打開一個球囊固定住斷裂導絲，并使用直徑為20 mm的“套圈”套住斷裂導絲，將其成功拖拽出。然而，仍然有一部分導絲殘留在了前降支與右冠狀動脈的側支循環(huán)中?；颊叱鲈汉箅p聯(lián)抗血小板治療，隨訪6個月內無不適。

??所用“套圈”

??仍殘留的導絲

??評價：目前隨著CTO介入治療的成熟，越來越多復雜的CTO－PCI得以進行。但是由于CTO血管的迂曲、鈣化，尤其是在逆行CTO－PCI中，導絲斷裂的事件也越來越多。根據(jù)目前的數(shù)據(jù)，大約0.08％的冠脈介入操作中會發(fā)生導絲殘留在體內。

??取出導絲有介入與手術兩種方法，不過介入的方法肯定是首選。這個病例報告里的“套圈“法比較常用，沒有“套圈”的話也可以嘗試置入另外兩根導絲，將斷裂的導絲纏住并拖拽出來。另外，如果斷裂片段很小，也可以使用支架將導絲碎片覆蓋，防止移位和形成血栓。但如果出現(xiàn)斷裂的導絲刺破冠狀動脈導致心包壓塞，那么可能就要進行緊急開胸手術了。如果碎片很小，其實很少造成不良后果，因此在這個案例中，最后選擇了雙聯(lián)抗血小板治療。2015年的一篇綜述里總結到，導絲斷裂大約35％進行了介入治療，29％進行了手術治療，35％保守治療。

??2. 病例報告：Side－Base技術治療CTO

??文獻來源： Roy, J., J. Hill and J. C. Spratt. The 'side－BASE technique': Combined side branch anchor balloon and balloon assisted sub－intimal entry toresolve ambiguous proximal cap chronic total occlusions.[J]. Catheter Cardiovasc Interv, 2017.

??圖示Side－Base技術

??病例1：54歲男性，穩(wěn)定型心絞痛CCS Ⅱ級，心臟負荷MRI顯示下壁嚴重缺血，冠脈造影證實右冠脈近段CTO。由于CTO近端纖維帽模糊，因此正向通過可能存在困難；而側支循環(huán)發(fā)育欠佳，又否決了逆行通過。因此，可能的方法只有先進入CTO處內膜下層，再繞過CTO后“鉆”出來這一種方法了（antegrade dissection re－entry, ADR）。但由于CTO處恰好與血管分叉相鄰，導絲和導管總會進入側面的的分支血管。因此在這里使用了Side－Base技術，通過將球囊放入分支血管，避免導絲與導管“跑偏”，同時在導絲進入血管內膜下時給予固定，成功地打通了CTO。隨訪6個月，未發(fā)生心絞痛。

??病例1的CTO與分支

??病例2：62歲男性，不穩(wěn)定型心絞痛、呼吸急促1年余，負荷超聲心動圖顯示左室前壁運動不良，冠脈造影確定左前降支CTO，臨近有一小對角支。由于分支的存在，ADR方法再次失效。不得已，使出Side－Base方法，成功打通LAD。隨訪1年，心絞痛、呼吸急促消失。

??病例2的CTO與分支

??評價：在CTO病變中，近端纖維帽模糊明顯增加手術難度，如果閉塞近端同時存在分支血管困難程度則會進一步提高。無論是前向導絲升級技術（Antegrade wire escalation）還是前向撕裂再入技術(ADR)，前向導絲穿透近端纖維帽都是最起始也是非常重要的一步。在上述情況下，既往曾有研究采用所謂“Move the cap”技術，在近端纖維帽的更近端穿刺入內膜下，最終采用ADR策略完成手術，盡管可能提高手術效率，但非常容易丟失近段大分支，從而引起圍術期心肌梗死的發(fā)生。而在這篇文章中，所介紹的S－Base技術中，既增加了整個系統(tǒng)的支撐力和穩(wěn)定性、提高了導絲的穿刺能力，又最大程度地避免了近端大分支閉塞的風險，在提高效率的同時，兼顧了安全性；同時對于ADR困難的病例（比如遠端血管條件差），這項技術同樣可以作為逆向撕裂再入（Retrograde dissection re－entry, RDR）的重要準備工作；當然，這項技術能否在臨床工作中廣泛應用，已經(jīng)是否對于reverse－CART以及前向導絲升級同樣提供保護，需要進一步的研究來嘗試和證實。

CTO影像進展

冠脈造影結果不確定時，CTA對于前降支CABG可行性的預測

??文獻來源：Abazid R M, Smettei O A, Khalaf H H, et al. The Role of Computed Tomographic Angiography in Predicting Left Anterior Descending Artery Graftability When Catheter Angiography is Inconclusive.[J]. Journal of Cardiovascular Computed Tomography, 2016, 10(2):e7－e7.

??研究內容：該研究共納入了2008年6月－2011年10月入住沙特一家大型三級醫(yī)院的連續(xù)31名冠脈造影證實前降支近端CTO且遠端血流受阻的患者。排除標準包括前降支供血區(qū)域梗死、嚴重腎功能不全和心房顫動。

??所有的患者都進行了64排CTA來計算前降支CTO遠端最大直徑和是否存在額外狹窄。如果前降支CTO遠端最大直徑≥1.5 mm且沒有額外影響血流的狹窄，則定義為可CABG；相反，如果遠端最大直徑＜1.5 mm或遠端存在影響血流的狹窄，則定義為不可CABG。兩組除不可CABG組年齡較大外（45±4 vs. 59±10，P=0.001），其他臨床特征無明顯差異。

??7名可CABG患者接受了體外循環(huán)下的左胸廓內動脈－前降支CABG，并在術中測量吻合口處前降支直徑。24名不可CABG患者接受非前降支的PCI治療和藥物治療。

??在7名可CABG患者中，CTA測量的前降支遠端最大直徑與術中測量的前降支吻合口直徑無顯著差異（1.55±0.3 vs. 1.5±0.3 mm，P=0.21）。在術后6個月的隨訪中，可CABG組的LVEF要明顯優(yōu)于不可CABG組（41％±6％ vs. 34％±8％，P= 0.01），盡管在術前兩組的LVEF并沒有顯著差異（33％±4％ vs. 34％±6％，P= 0.2）。

??評價：對于CTO患者CABG的可行性，盡管冠脈造影是冠心病診斷的“金標準”，但仍存在一些局限（諸如側支發(fā)育不良以及遠端血管廢用性萎縮等）。因此，CTA是觀察患者CTO遠端情況的重要工具，更加全面的評估遠端血管的大小和病變情況；在這個研究中便有大約四分之一的患者根據(jù)CTA的判斷進行了CABG手術，并在術后獲得了LVEF值的改善，表明CTA指導的CABG術的確讓部分CTO患者獲益。

??同時，這個研究也發(fā)現(xiàn)了隨著年齡的增加，CTO遠端的情況會更加不樂觀，CABG的可能性也隨之降低，與我們的直覺是一致的。

??但這個研究也存在不少缺陷，比如沒有進行雙重冠脈造影；CTA中沒有評估側支循環(huán)情況；沒有在CTA上進行鈣化積分；入選的患者普遍LVEF偏低，無法代表全部CTO患者等。相信隨著經(jīng)驗和研究的積累，冠脈造影和CTA的結合能夠對于擬行CABG患者進行更加有效的評估，指導手術安全進行，改善患者的長期預后。

CTO基礎研究

??多效生長因子水平與冠脈側支循環(huán)的形成

??文獻來源：Türker P D, Duyuler S, G?k M, et al. Pleiotrophin levels are associated with improved coronary collateral circulation[J]. Coronary artery disease, 2017.

??研究內容：該研究共納入2014年5月－2016年9月期間入住土耳其安卡拉Numune醫(yī)院88名連續(xù)的穩(wěn)定型冠心病且CAG證實存在至少一支大血管CTO的患者，將患者的冠脈側支循環(huán)利用Rentrop分級，研究不同側支循環(huán)分級與血清多效生長因子（pleiotrophin）的關系。排除標準包括1個月內發(fā)生過ACS、活動性炎癥、活動的感染性疾病、慢性腎臟病、惡性腫瘤史、失代償心衰。

??Rentrop分級標準如下：0級，沒有任何可見的側支循環(huán)；1級，側支循環(huán)可以充盈CTO血管的分支；2級，側支循環(huán)可以部分充盈CTO血管的主干；3級，側支循環(huán)可以完全充盈CTO血管的主干。

??文中定義Rentrop 2－3級為良好的側支循環(huán)，Rentrop 0－1級為較差的側支循環(huán)。如果存在多支血管CTO，則按照側支循環(huán)好的血管評分。在88位研究對象中，有58位側支循環(huán)良好，30位側支循環(huán)較差。

??除了側支循環(huán)良好組的CRP明顯低（2.0[0.5－4.0] vs. 3.0[1.1－14.0] mg/l，P≤0.001），側支循環(huán)良好組的多效生長因子水平明顯高（690.1 ± 187.9 vs. 415.3 ± 165.9 ng/ml，P＜0.001）外，兩組的其它臨床特征無明顯差異。如果在側支循環(huán)良好組內繼續(xù)比較的話，可以發(fā)現(xiàn)Rentrop 2級的多效生長因子水平又明顯低于Rentrop 3級者（583.1 ± 153.5 ng/ml vs. 794.5 ± 156 ng/ml，P=0.001）。在多因素分析中，僅多效生長因子水平（O R = 1.007，95％ CI = 1.002－1.012，P = 0.002）和CRP水平（O R = 0.379，95％ CI = 0.193－0.742，P = 0.005）是側支循環(huán)是否良好的獨立影響因素。

??評價：多效生長因子是一種在胚胎發(fā)育、腫瘤生長等諸多領域有著重要作用的18kD蛋白質，因此也有著成骨細胞特異因子－1、肝素結合生長因子－8等諸多名稱。目前的研究發(fā)現(xiàn)它可以促進血管形成，因此就想到其可能與CTO側支循環(huán)的血管形成有關。這就提示了我們，在腫瘤新生血管領域研究的那些分子，也許可以在側支循環(huán)這一領域再次大顯身手。這個研究便發(fā)現(xiàn)了側支循環(huán)良好的患者，血清多效生長因子偏高。但這也只能說明多效生長因子水平可以作為側支循環(huán)良好的一個標志，而是否能應用于治療還需要繼續(xù)進行實驗性研究。

??另外，高水平的CRP作為冠脈側支循環(huán)差的標志也并不令人感到意外，畢竟慢性炎癥早已被證實可以損害血管內皮功能，而損壞的內皮功能又阻礙了新生血管的形成。

??之前的研究發(fā)現(xiàn)CTO時側支循環(huán)形成可以帶來更小的梗死面積、更少的心律失常、左心室功能的保存并降低病死率，但這個研究中側支循環(huán)良好組與側支循環(huán)較差組在LVEF上并沒有顯著差異，甚至側支循環(huán)良好組還要低一點（50％ vs. 52 ％，P=0.367），因此可能還需要更大規(guī)模研究來探索側支循環(huán)與左室功能之間的關系