2019年8月2日/醫(yī)麥客 eMedClub/--昨日，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在Nature上發(fā)表名為CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy研究論文，這是繼發(fā)現(xiàn)CD47后又發(fā)現(xiàn)一種新的別吃我信號，其在癌細(xì)胞表面另發(fā)現(xiàn)高度表達(dá)的名為CD24的蛋白，該蛋白也能向巨噬細(xì)胞發(fā)出“不要吃我”的信號，使其無法發(fā)揮吞噬作用，且該研究實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明，在轉(zhuǎn)移了人類癌癥的小鼠中阻斷這一信號可以使巨噬細(xì)胞細(xì)胞恢復(fù)吞噬作用，進(jìn)而重新攻擊癌癥。

早先，研究人員發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞表面存某些蛋白可以告訴巨噬細(xì)胞不要發(fā)揮攻擊和吞噬作用，使正常細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)攻擊，然而這種機(jī)制被癌細(xì)胞利用來躲避免疫系統(tǒng)攻擊。

先前已經(jīng)證明了PD-L1、CD47和主要組織相容性1類復(fù)合物的β-2-微球蛋白亞基都能被癌細(xì)胞用于保護(hù)自身免受免疫細(xì)胞的破壞，且以阻斷CD47的抗體正在臨床試驗(yàn)中大量實(shí)施，針對PD-L1或PDL1受體的癌癥治療也正在臨床中大規(guī)模的應(yīng)用，阻止“別吃我”的信號已經(jīng)成為熱門的抗癌療法。

▲CD47、PD-L1、B2M、CD24蛋白在癌細(xì)胞表面上表達(dá)水平（圖片來源：Nature）

盡管發(fā)現(xiàn)了以CD47為靶點(diǎn)在癌癥上的治療潛力，然而，該研究團(tuán)隊(duì)卻發(fā)現(xiàn)并非所有患者都對抗CD47抗體有反應(yīng)，研究人員猜測這些對CD47抗體無應(yīng)答的患者細(xì)胞中是否可能存在其他'不要吃我'的信號。

因此，科學(xué)家們首先從癌癥中找到那些高表達(dá)的蛋白質(zhì)著手，因?yàn)榘┌Y在巨噬細(xì)胞的存在情況下生長，那么它一定發(fā)出一些信號，使這些癌癥免于免疫細(xì)胞攻擊，找到這些信號，就可以破壞它們，以此釋放免疫系統(tǒng)對抗癌癥的全部潛力。

在該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常細(xì)胞和周圍組織相比，許多癌細(xì)胞表面高表達(dá)CD24蛋白，此外，科學(xué)家進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，腫瘤上表達(dá)的CD24通過與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞上高表達(dá)的抑制性受體Siglec-10（唾液酸結(jié)合Ig樣凝集素10）結(jié)合，從而抑制了巨噬細(xì)胞的吞噬作用。

▲CD24-Siglec-10信號抑制巨噬細(xì)胞吞噬作用（圖片來源：Nature）

▲隨著時(shí)間的推移抗CD24單抗促進(jìn)巨噬細(xì)胞對癌細(xì)胞的吞噬清除作用

（圖片來源：Nature）

基于此，研究人員將混合來自患者的癌細(xì)胞與巨噬細(xì)胞混在一起，然后阻止CD24和Siglec-10之間的相互作用，然后巨噬細(xì)胞開始吞噬癌細(xì)胞，當(dāng)用阻斷CD24信號治療癌癥后對巨噬細(xì)胞成像時(shí)，看到有的巨噬細(xì)胞內(nèi)已被塞滿了癌細(xì)胞。

此外，人乳腺癌細(xì)胞植入小鼠體內(nèi)，在加入CD24阻斷抗體后，CD24信號被阻斷，小鼠免疫系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞襲擊了癌細(xì)胞，最重要的是，在很難治療卵巢癌和三陰性乳腺癌中發(fā)現(xiàn)，阻斷CD24信號傳導(dǎo)后這些腫瘤受到極大的影響，因此，這有可能作為治療這些難治癌癥的可以利用的一個(gè)漏洞。