有效性：恩曲替尼能夠在日本獲批，主要依據多項臨床試驗的結果，包括關鍵II期STARTRK-2臨床試驗，I/II期STARTRK-NG臨床試驗，I期STARTRK-1和I期ALKA-372-001臨床試驗。這些研究納入了15個國家和150多個臨床試驗點的患者。在研究中評估的10種腫瘤類型包括乳腺癌，膽管癌，結腸直腸癌，婦科疾病，神經內分泌癌，NSCLC，唾液腺，胰腺癌，肉瘤和甲狀腺癌^[1]。

    關鍵II期STARTRK-2是一項公開標簽、多中心、全球“籃子”研究，評估的是攜帶NTRK1/2/3-ROS1或ALK陽性基因融合的實體瘤患者。結果顯示接受恩曲替尼治療的患者的客觀緩解率（ORR）為56.9%，并且在10種不同類型的腫瘤（不管基線時是否有腦轉移）中都觀察到了腫瘤縮小，中位的緩解持續(xù)時間為10.4個月。特別需要指出的是，對于發(fā)生腦轉移的患者，恩曲替尼的顱內ORR也達到了54.5%^[2]。

不良反應：用恩曲替尼治療的患者最常見的不良事件包括味覺障礙、乏力、頭暈、外周水腫、腹瀉、體重增加、貧血、血肌酐升高、感覺異常、周圍神經病變、惡心、嘔吐、口干、腹痛、AST/ALT/ALP升高、中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥、皮疹、關節(jié)痛、肌肉疼痛、高尿酸血癥和視力模糊等^[3]。

    神經營養(yǎng)因子受體絡氨酸激酶（Neurotrophin Receptor Kinase，NTRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三種蛋白，它們分別由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因編碼。所有的TRK蛋白都有著類似的細胞外域結構，但各自有不同的配體：NGF與TRKA結合，腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）和神經營養(yǎng)因子4（NT-4）與TRKB結合，神經營養(yǎng)因子3（NT-3）與TRKC結合。這些蛋白通常在神經系統(tǒng)中表達，當受到信號誘導時被激活，TRK發(fā)生磷酸化并激活下游的信號通道。而TRK的下游信號分子包括SHC、FRS2，PLCγ、MAPK，PI3K和PKC等，因此，當TRK功能失調導致下游通道被過度激活時，可能會導致癌癥的發(fā)生。

    NTRK融合基因是腫瘤的驅動基因之一，由于染色體發(fā)生變異導致NTRK基因家族與別的基因發(fā)生融合，而在所有腫瘤中，其發(fā)生融合的概率約為1~3%左右。并且，其可以發(fā)生在身體的任何部位，多出現于成人和兒童實體瘤中，包括乳腺類似物分泌癌（MASC）、甲狀腺癌、結腸癌、肺癌、胰腺癌、及各種肉瘤等，這種基因融合可能影響超過60％的患有某些罕見癌癥的成人和兒童患者。NTRK基因融合在成人和兒童腫瘤中的分布如下圖所示：

    目前共有4個可作用于NTRK靶點的藥物獲批上市，其中Entrectinib和Larotrectinib屬于第一代TRK抑制劑，選擇性較好，特異性強，主要用于治療攜帶 NTRK 基因融合的實體瘤。Entrectinib是 Ignyta公司（2017年12月22日，羅氏收購Ignyta）研發(fā)的，2019年6月18日于日本上市，用于治療攜帶NTRK基因融合的晚期或復發(fā)性實體瘤患者。而Larotrectinib是 拜耳公司和Loxo Oncology 公司（2019年1月7日，禮來收購Loxo Oncology）共同研發(fā)的，2018年11月27日于美國上市，用于治療攜帶 NTRK 基因融合的局部晚期或轉移性實體瘤的成人和兒童患者。這兩個第一代TRK抑制劑是繼PD-1單抗藥物Keytruda之后的，又一與腫瘤類型無關的“廣譜”抗癌藥物。

    目前有17個可作用于NTRK靶點的藥物處于臨床研究的各個階段，它們都具有TRK激酶抑制活性，大多通過與ATP競爭結合位點實現抑制激酶催化活性。其中LOXO-195是拜耳公司和Loxo Oncology公司合作開發(fā)的第二代TRK激酶抑制劑，用于對抗TRK激酶的突變耐藥，如TRKA出現G595R突變或TRKC出現G623R突變等。目前已有2名患者在出現Larotrectinib耐藥后成功接受LOXO-195治療^[5]。

    NTRK藥物除了作為抗腫瘤的靶點之外，在疼痛和炎癥的研究治療中也是一個炙手可熱的靶點。鑒于TRKA蛋白能與NGF配體結合，有研究表明，抑制NGF/TRKA信號通路可以阻斷疼痛和炎癥信號。現有相應的藥物進入了臨床試驗階段（VM-902A處于臨床II期；Pegcantratinib處于臨床II期）。慢性疼痛領域的巨頭企業(yè)Purdue Pharma斥資2.13億美元從VM Discovery獲得了VM-902A新藥在全球范圍內的開發(fā)與商業(yè)化權利。處于臨床II期的VM-902A靶向TRKA蛋白，該蛋白可調節(jié)神經生長并在慢性疼痛中發(fā)揮作用。另外，Pegcantratinib是Sienna Biopharmaceuticals，Inc公司目前正在研發(fā)的產品，是一種TRKA抑制劑，正處于IIb期臨床研發(fā)階段，用于治療斑塊狀銀屑病和異位性皮炎。

    TRK激酶作為一類神經生長因子受體, 自磷酸化后能夠激活下游信號分子, 從而起到調節(jié)細胞增殖、分化、代謝、凋亡等作用。NTRK基因融合可導致TRK蛋白活性增強，使下游通道被過度激活時，可能會導致癌癥的發(fā)生。

    像Entrectinib，Larotrectinib和LOXO-195這三種基于孤兒藥生物標志物而非腫瘤來源進行區(qū)分的“精準療法”，在抗癌藥物的研發(fā)歷程上具有里程碑式的意義。目前，國內尚未有關于NTRK靶點的藥物研發(fā)報道。鑒于攜帶NTRK基因融合的患者較為罕見，其發(fā)生融合的概率約為1~3%左右，但這類患者對TRK抑制劑應答率卻很高。國內企業(yè)是否應該進行NTRK靶點藥物的研發(fā)，應該權衡藥物的研發(fā)投入與市場容量。

縮略詞：

NTRK：neurotrophin receptor kinase；神經營養(yǎng)因子受體絡氨酸激酶

NSCLC：nonsmall-cell lung cancer；非小細胞肺癌

NGF：nerve growth factor；神經生長因子

BDNF：brain derived neurotrophic factor；腦源性神經生長因子

MASC：mammary analogue secretory carcinoma；類似乳腺分泌性癌

參考文獻：

1.  藥渡數據庫，https://data./

2.  www.esmo.org

3.  www.asco.org

4. Emiliano Cocco, Maurizio Scaltriti1and Alexander Drilon. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy[J]. Nature Reviews Clinical   Oncology, 2018:1.

5.  Drilon A , Nagasubramanian R , Blake J F , et al. A next-generation TRK kinase inhibitor overcomes acquired resistance to prior TRK kinase inhibition in patients with TRK fusion-positive solid tumors[J]. Cancer Discovery, 2017, 7(9):CD-17-0507.