如果一種癌癥的突變位點(diǎn)有8種藥物可以用，那如何去選擇反而成了個(gè)大問題，這八種藥物孰強(qiáng)孰弱，怎么樣的選擇才是最好的？

今天癌度給大家分享一篇文獻(xiàn)，針對(duì)肺癌的MET這個(gè)突變位點(diǎn)，分別研究8種靶向藥物的適用性。

肺癌的MET突變位點(diǎn)比例并不少，MET基因的突變形式包含MET基因擴(kuò)增，以及MET基因的14號(hào)外顯子跳躍突變，其中MET基因的14號(hào)外顯子跳躍突變及點(diǎn)突變是最近發(fā)現(xiàn)的突變形式，成為新的治療靶點(diǎn)，據(jù)報(bào)道MET基因外顯子14跳躍突變的存在率約為3%。另外在EGFR或ALK驅(qū)動(dòng)突變的肺癌患者里，也會(huì)出現(xiàn)MET基因的14外顯子突變導(dǎo)致的耐藥。

目前針對(duì)MET基因14外顯子有克唑替尼，卡博替尼，INC280這些大家耳熟能詳?shù)乃幬铮悄壳癕ET這個(gè)位點(diǎn)已經(jīng)有8種藥物了。

八種MET靶向藥物都是誰？

MET靶點(diǎn)的靶向藥物一般分為三類，區(qū)分的方式是藥物跟MET蛋白的結(jié)合位點(diǎn)和結(jié)合方式。

I型MET抑制劑主要是ATP的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，它們會(huì)與突變的MET的活性形式結(jié)合，結(jié)合到ATP的結(jié)合口袋里去，也就是本來MET這個(gè)起壞作用的蛋白質(zhì)需要頻繁地結(jié)合ATP這個(gè)能量分子，結(jié)果藥物分子冒充鉆進(jìn)去了，阻止了癌變的MET蛋白獲得能量，表現(xiàn)在癌細(xì)胞失去了活性。根據(jù)與一個(gè)氨基酸G1163的結(jié)合形式，I型MET抑制劑又分為Ia和Ib，其中大家比較熟知的克唑替尼屬于Ia，其他的如capmatinib（代號(hào)INC280）、tepotinib、savolitinib屬于Ib類。

II型MET抑制劑也是ATP類似物，他們與非活性狀態(tài)的MET蛋白結(jié)合，代表性的藥物有卡博替尼、merestinib和glesatinib。

Tivantinib是屬于III型抑制劑。

不管是哪種MET抑制劑，都避免不了耐藥的問題。另外其他驅(qū)動(dòng)基因突變導(dǎo)致的肺癌，也有MET基因14外顯子跳躍突變搗亂，那么究竟是那些位點(diǎn)突變了？分別適用什么藥物？咱們接下來往下看。

MET靶點(diǎn)，八種靶向藥物的PK

需要注意的是，這個(gè)研究是體外試驗(yàn)。但是這里的藥物敏感，耐藥結(jié)論仍具有啟示意義。

這8種藥物，除去第三類MET抑制劑Tivantinib之外，其他的藥物的IC50數(shù)值都小于30nm。Tivantinib的IC50數(shù)值大于200nm這個(gè)活性是抑制不住癌細(xì)胞的。因?yàn)镮C50數(shù)值越大，表明抑制這個(gè)致癌的蛋白吃的藥物越多，人體總不能按公斤、按噸吃一個(gè)藥物，只能是一個(gè)小藥丸，所以這要求藥物抑制致癌的蛋白的IC50數(shù)值越低越好，以上這些藥物中INC280的IC50數(shù)值是最低的。

如果藥物使用的時(shí)間長(zhǎng)了，藥物濃度高了。一般而言就出現(xiàn)二次耐藥突變，對(duì)于Capmatinib（INC280）和merestinib，發(fā)生了二次耐藥突變，則IC50數(shù)值會(huì)增加到4倍以上，也就是耐藥了。但是奇怪的是glesatinib沒有找到任何的二次突變。

這個(gè)研究通過模擬和誘變發(fā)現(xiàn)了80個(gè)可以導(dǎo)致MET靶向藥物耐藥的二次突變，其中26個(gè)是不同的錯(cuò)義突變。

1）D1228和Y1230是I型MET靶點(diǎn)藥物常見的突變位點(diǎn)，占比高達(dá)64%。

2）L1195和F1200是II型MET靶向藥物常見的突變位點(diǎn)，其中F1200占比達(dá)72%。

3）G1163僅在對(duì)克唑替尼和tepotinib耐藥的癌細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)。

4）G1090和V1092在除去tepotinib之外的所有的I型MET靶向藥物中被發(fā)現(xiàn)。

那么既然存在了這些耐藥的位點(diǎn)了，那么它們又該如何壓制呢。該研究也做了闡釋。

■ 如果存在Y1230C/D/S/H/N或者D1228E/G/H/N，那么I型MET抑制劑就不行了，但是可以使用II型MET抑制劑，也就是克唑替尼和INC280是不行了，只能使用卡博替尼。

■ D1228A/Y顯示出對(duì)所有II型MET抑制劑有中等的耐藥性。

■ L1195F/V和F1200I/L對(duì)II型MET抑制劑耐藥，但是Ib型MET抑制劑可以使用。也就是卡博替尼不管用，但I(xiàn)NC280可能有效，注意克唑替尼是Ia型，這個(gè)時(shí)候是不能用的。

■ G1163E/R這個(gè)突變位點(diǎn)，capmatinib和merestinib比大家比較熟悉的克唑替尼或卡博替尼效果好一些，主要是IC50數(shù)值低。

給我們的啟示

臨床研究發(fā)現(xiàn)INC280，也就是capmatinib在人體有很高的療效，實(shí)際的體外實(shí)驗(yàn)也確實(shí)如此，INC280的IC50數(shù)值是最低的，II期臨床試驗(yàn)表明INC280的治療應(yīng)答率是72%，高于克唑替尼（治療應(yīng)答率是32%）和tepotinib（治療應(yīng)答率是59%）。

我們看上面的結(jié)論可以了解，在出現(xiàn)MET靶向藥物耐藥的時(shí)候，換一個(gè)藥物可能會(huì)管用，但不是一直都有效果的。必要的時(shí)候還是要明確究竟是什么突變位點(diǎn)，然后結(jié)合臨床研究數(shù)據(jù)，針對(duì)性地?fù)Q藥。

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參考文獻(xiàn)：

Fujino T, et al, Sensitivity and Resistance of MET Exon 14 Mutations in Lung Cancer to Eight MET Tyrosine Kinase Inhibitors In Vitro, Journal of Thoracic Oncology (2019)