當(dāng)前有一些多基因檢測(cè)的方法，可以為乳腺癌患者的預(yù)測(cè)預(yù)后、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移乃至指導(dǎo)治療提供信息。

比如，最新獲得CSCO乳腺癌診療指南的推薦的瑪普潤(rùn)（MammaPrint）70基因檢測(cè)，以及其它大家熟知的Oncotype DX（21基因）、Prosigna（50基因）、Endopredict（12基因）檢測(cè)等。

這些檢測(cè)更多的是通過(guò)乳腺癌患者新鮮或石蠟包埋（FFPE）的組織進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。而在液體活檢日趨火熱的今天，尚未有任何成熟的技術(shù)可以?xún)H憑血液生物標(biāo)志物，就能夠預(yù)測(cè)癌癥的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

不過(guò)，美國(guó)貝克曼研究所的Peter Lee教授及其研究團(tuán)隊(duì)在這一方面取得了重大突破！他們于7月8日最新發(fā)表在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Nature Immunology上的研究首次證實(shí)，外周血液中的“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”，或許是預(yù)測(cè)癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵！

他們憑借研究數(shù)據(jù)得出的細(xì)胞因子信號(hào)指數(shù)（CSI）算法，對(duì)于乳腺癌未來(lái)復(fù)發(fā)的敏感性達(dá)到了93%，特異性達(dá)到了87%！也就是說(shuō)，對(duì)于新診斷的癌癥患者而言，未來(lái)或許僅通過(guò)血液檢測(cè)就能夠有效預(yù)測(cè)3-5年內(nèi)的復(fù)發(fā)情況！

揪出免疫抑制的“真兇”

我們知道，腫瘤免疫抑制是腫瘤微環(huán)境的最重要特征之一，通過(guò)免疫抑制微環(huán)境，腫瘤細(xì)胞可以逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊，產(chǎn)生免疫逃逸。而在惡性腫瘤中，既往研究已經(jīng)證實(shí)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是其中重要的免疫抑制細(xì)胞。

在絕大多數(shù)不同類(lèi)型的癌癥中，腫瘤組織內(nèi)高水平的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞往往與患者的不良預(yù)后有關(guān)。

人體外周血中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有三個(gè)不同的亞群，也就是Treg Ⅰ型、Treg Ⅱ型和Treg Ⅲ型。然而，腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的來(lái)源于卻一直是個(gè)謎，腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與外周血中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞有何關(guān)聯(lián)也一直不甚清楚。

新診斷乳腺癌患者血液中三種細(xì)胞比例

在當(dāng)前這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來(lái)源于人體外周血液！確切的說(shuō)，主要來(lái)自于外周血液中的Treg Ⅱ型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。

對(duì)于尚未接受治療的新診斷乳腺癌患者而言，原發(fā)腫瘤組織中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞基本為T(mén)reg II型。其它細(xì)胞，尤其是Treg Ⅰ型細(xì)胞，則幾乎在腫瘤病灶沒(méi)有任何浸潤(rùn)。

腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞選擇性表達(dá)CCR8

而在Treg Ⅱ型細(xì)胞中，趨化因子受體CCR8的表達(dá)出現(xiàn)了選擇性的上調(diào)，而這正是其被募集到腫瘤病灶部位的關(guān)鍵所在。

4種細(xì)胞因子，預(yù)測(cè)3-5年復(fù)發(fā)

既然，腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來(lái)源于外周血液中的Treg Ⅱ型細(xì)胞，那么能否通過(guò)血液檢測(cè)來(lái)預(yù)測(cè)患者的腫瘤免疫狀態(tài)呢？

研究人員收集了40例新診斷乳腺癌患者（尚未接受手術(shù)或藥物治療）的血液并對(duì)其進(jìn)行隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)的中位時(shí)間超過(guò)了4年。他們發(fā)現(xiàn)，Treg Ⅱ型細(xì)胞中四種不同的細(xì)胞因子信號(hào)（兩種促炎，兩種抗炎）發(fā)生了改變。

Treg Ⅱ型細(xì)胞對(duì)免疫抑制細(xì)胞因子TGF-β以及IL-10更加敏感，而對(duì)IL-4和IFNγ的敏感性降低。

 TGFβ、IL-10、IL-4、IFNγ對(duì)患者無(wú)復(fù)發(fā)生存的影響

不僅如此，TGF-β以及IL-10反應(yīng)性高于中值的患者，無(wú)復(fù)發(fā)生存的時(shí)間顯著更短，而IL-4和IFNγ反應(yīng)性低于中值的患者，無(wú)復(fù)發(fā)生存的時(shí)間也多樣更短。

也就是說(shuō)，外周血中Treg Ⅱ型細(xì)胞對(duì)相關(guān)細(xì)胞因子信號(hào)的反應(yīng)性真真實(shí)實(shí)的反應(yīng)了診斷患者體內(nèi)的免疫狀態(tài)！基于研究結(jié)果，研究人員建立了細(xì)胞因子信號(hào)指數(shù)（CSI）。并在另外38例乳腺癌患者單獨(dú)隊(duì)列中進(jìn)行了驗(yàn)證。

CSI計(jì)量方式

結(jié)果證實(shí)，對(duì)新診斷乳腺癌患者的血液進(jìn)行檢測(cè)能夠有效的預(yù)測(cè)3-5年后癌癥患者是否會(huì)復(fù)發(fā)！利用CSI算法得出的3到5年內(nèi)癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，敏感性達(dá)到了93%，特異性達(dá)到了87%！

研究人員強(qiáng)調(diào)，這是實(shí)體瘤中，判斷患者是否持續(xù)緩解的血液生物標(biāo)志物的首次成功。對(duì)于新診斷的癌癥患者而言，能否預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)十分重要。

對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的患者，醫(yī)師可以有“先見(jiàn)之明”的采用更加積極的治療方法并進(jìn)行更加嚴(yán)密的監(jiān)控。此外，這項(xiàng)研究也提示，清除血液中的Treg Ⅱ型細(xì)胞，或許是乳腺癌一種可行的治療方法。

參考資料

Connecting blood and intratumoral Treg cell activity in predicting future relapse in breast cancer

DOI: 10.1038/s41590-019-0429-7 

——本期完——

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