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看國際大咖面對面辯論：強(qiáng)力降低LDL-C到底值不值得？你支持哪方觀點(diǎn)？ 在心血管界，低密度脂蛋白膽固醇（Low Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）是大家的公敵。目前的共識是，LDL-C的升高是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋtherosclerotic cardiovascular Disease，ASCVD）重要的危險因素。降低LDL-C水平，可顯著減少心血管事件和死亡風(fēng)險，但同時糖尿病、白內(nèi)障等風(fēng)險也在增加。那么，強(qiáng)力降低LDL-C水平帶來的利弊孰輕孰重？ 當(dāng)?shù)貢r間2019年6月7日，在美國舊金山舉行的第79屆美國糖尿病學(xué)會（ADA）科學(xué)會議上，美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心心血管醫(yī)學(xué)部主任Steven E.Nissen教授和美國加州州立大學(xué)Sanket Dhruva博士對此展開激烈辯論。 講者：Steven E.Nissen教授 Steven E.Nissen 極低LDL-C水平“值得擁有” Steven E.Nissen教授先來了波“回憶殺”，從15年前的PROVE-IT研究說起。該研究表明，與普伐他?。?0mg/d，標(biāo)準(zhǔn)治療）相比，阿托伐他汀( 80mg/d，強(qiáng)化治療組)降低急性冠脈綜合征患者LDL-C更多，全因死亡和心血管事件風(fēng)險下降16%，而且LDL-C越低（如＜40mg/dl，即＜1.036mmol/L），心血管和死亡結(jié)局風(fēng)險越低（圖1）。 圖1 PROVE-IT研究證實(shí)LDL-C水平越低，獲益越大 隨后的TNT研究也顯示，高劑量他汀將冠心病患者LDL-C降低至77mg/dl（1.99mmol/L），進(jìn)一步降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險達(dá)22%。也許有人覺得上述LDL-C還不夠“l(fā)ow”，OK，Steven E.Nissen教授帶來FOURIER研究結(jié)果——有效他汀治療聯(lián)合PCSK9抑制劑evolocumab降低心血管疾病患者的LDL-C至0.78mmol/L（中位數(shù)），依然能顯著降低其首次發(fā)生心血管死亡、心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛住院、卒中等心血管風(fēng)險（圖2、3）。 圖2 evolocumab降低LDL-C至0.78mmol/L（中位數(shù)） 圖3 evolocumab治療后的極低LDL-C水平顯著降低心血管風(fēng)險 強(qiáng)力降低LDL-C不僅在心血管疾病的二級預(yù)防上戰(zhàn)績驕人，在一級預(yù)防上也初露鋒芒。JUPITER研究結(jié)果顯示，對于基線LDL-C 60mg/dl（1.55mmol/L）、僅C反應(yīng)蛋白升高的人群，使用他汀將LDL-C降至≤30mg/dl（≤0.78mmol/L）獲益更多。 更重要的是，對膽固醇治療試驗(yàn)合作組織(CTTC)實(shí)施的26項他汀類藥物試驗(yàn)的薈萃分析表明，LDL-C水平每降低1mmol/L，主要血管事件相對風(fēng)險降低22%，這不僅是高基線LDL-C、高心血管風(fēng)險患者的福音，LDL-C基線較低（＜2.02mmol/L）、心血管風(fēng)險較低的患者同樣獲益，而且不受性別、是否患有糖尿病的影響。 獲得低水平的LDL-C，會有哪些風(fēng)險？Steven E.Nissen教授還認(rèn)為，雖然他汀治療會輕度引發(fā)糖尿病風(fēng)險的增加，但這種風(fēng)險絕對值較低，與帶來巨大的心血管獲益相比是九牛一毛。另外，更低的LDL-C水平也未增加肌肉事件、肝臟損傷、癌癥、認(rèn)知功能障礙等不良反應(yīng)。 最后，Steven E.Nissen教授總結(jié)說，強(qiáng)大的循證證據(jù)表明，在廣泛人群中將LDL-C降低至極低水平能夠減少心血管事件而且相當(dāng)安全。就像一個人再怎么富有都不為過，LDL-C再怎么低也不為過。 Sanket Dhruva 強(qiáng)力降低LDL-C“看上去很美” 臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)固然重要，Sanket Dhruva博士認(rèn)為，但這并不能反映真實(shí)世界的臨床情境和患者狀況。 從目前證據(jù)來看，LDL-C降至100mg/dl（2.6mmol/L）即可降低主要不良心血管事件的發(fā)生，而且這種獲益在二級預(yù)防中大于一級預(yù)防，也就是說，強(qiáng)力降低LDL-C對于心血管高風(fēng)險人群而言，獲益更大，低風(fēng)險人群隨著他汀治療強(qiáng)度的增強(qiáng)獲益卻越來越少。Sanket Dhruva博士引用了2010年的一個研究作為佐證：LDL-C達(dá)標(biāo)的低風(fēng)險患者，平均凈獲益＜1個質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），高風(fēng)險患者平均凈獲益4.1 QALYs。所以一味追求低水平的LDL-C只是“看上去很美”。 Sanket Dhruva博士 研究還發(fā)現(xiàn)，降低LDL-C獲益的“拐點(diǎn)”在100mg/dl（2.6mmol/L），達(dá)到80mg/dl（2.07mmol/L）就進(jìn)入了平臺期（圖3）。在真實(shí)世界，與中等水平的LDL-C低于70mg/dl（1.8mmol/L）并未帶來心血管獲益，反而進(jìn)一步增加了糖尿病的患病率。使用PCSK9抑制劑使得LDL-C＜25mg/dl（＜0.65mmol/L）的患者更易發(fā)生白內(nèi)障，雖然可獲得更低的LDL-C水平，但PCSK9抑制劑的高昂價格無法讓患者獲得更好的成本效益比。 圖3 降低LDL-C的獲益存在“拐點(diǎn)”和“平臺期” 除此之外，他汀的使用還給患者帶來能量攝入和體質(zhì)指數(shù)的增加，老年男性的體力活動卻因服用他汀減少。 Sanket Dhruva博士以糖尿病患者為例，地中海飲食、增加體力活動等生活方式干預(yù)是進(jìn)行心血管一級和二級預(yù)防的重要手段，其帶來的益處超越了血脂控制的獲益。他最后強(qiáng)調(diào)說，強(qiáng)力降低LDL-C水平不適合所有糖尿病患者，僅對于基線心血管高風(fēng)險人群才能獲益更多。 在精彩的辯論結(jié)束后，《醫(yī)學(xué)界》采訪了正方辯手，來自克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心的專家Steven Nissen，請教了他一系列大家關(guān)心的問題。 中等強(qiáng)度他汀治療后LDL-C未達(dá)標(biāo)的糖尿病患者，是滴定他汀至高強(qiáng)度還是加用PCSK9抑制劑？ 我自己在臨床上選高強(qiáng)度他汀。 青少年2型糖尿病LDL-C控制目標(biāo)是？ 目前沒有什么硬性標(biāo)準(zhǔn)，但我的看法是低于50，越低越好。 和成年人沒區(qū)別？ 大方向上沒有。 您自己的LDL是多少？ 小于50。 您如何做到的？ 使用他汀。 您的主張和指南也許有不同的地方，在臨床上您是嚴(yán)格依據(jù)指南來治療患者嗎？還是您有自己的方式？ 我對指南并不那么認(rèn)同。我在臨床上選擇對患者進(jìn)行個體化治療，根據(jù)每個患者不同的各方面情況使用不同的治療方案。 您認(rèn)為他汀治療最強(qiáng)大的效果應(yīng)該是在什么方案下發(fā)揮？ 這個和治療時間長度有關(guān)。假設(shè)我們治療一名25歲的患者，持續(xù)40年。40年后，你會發(fā)現(xiàn)患者所獲得的好處遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過我們現(xiàn)在的想象，很遺憾，目前還沒有那樣的臨床試驗(yàn)和研究來證明這點(diǎn)。但是，我的觀點(diǎn)就是，使用他汀治療，越早越好而且越久越好。 參考文獻(xiàn) [1]Cannon C P, Braunwald E, McCabe C H, et al.Pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapythrombolysis in myocardial infarction 22 investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2004, 350: 1495-1504. [2]LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease[J]. N Engl J Med 2005; 352: 1425-35. [3]Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease[J]. N Engl J Med, 2017, 376: 1713-1722. [4]Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al；JUPITERS Group．Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein[J]．N Engl J Med, 2008, 359:2195-2207. [5]Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. E? cacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet, 2010, 376: 1670-81.
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