氯吡格雷是一種抗血小板凝集藥物，1997 年美國 FDA 批準(zhǔn)用于降低心肌梗死、腦血栓的發(fā)生，與阿司匹林適應(yīng)癥相同，卻比阿斯匹林昂貴不止 100 倍。

早在 2010 年美國食品藥品監(jiān)督管理局 FDA 在該藥物說明書中增加了「黑框警告」：

氯吡格雷代謝不良者，其在體內(nèi)不能有效地轉(zhuǎn)化為發(fā)揮藥物作用的活性形式，藥物療效因而顯著降低。

這就意味著氯吡格雷并不是對(duì)所有人都有效，這是為什么呢？

氯吡格雷實(shí)際上是一種前藥，只有 15% 通過肝藥酶代謝為活性產(chǎn)物（SR26334）發(fā)揮藥效。在這個(gè)過程中，「助攻酶」 CYP2C19 發(fā)揮著極大的作用。

不同人 CYP2C19 的能力隨著基因型的不同而有差異，可分為超強(qiáng)、正常、中、不良代謝型。

其中，CYP2C19 功能較差的不良代謝型，氯吡格雷將很難被激發(fā)出活性，這等于是說服用氯吡格雷也不一定會(huì)有效抑制血栓的形成。

制藥公司補(bǔ)充臨床試驗(yàn)

氯吡格雷制藥公司按 FDA 的要求，補(bǔ)充一項(xiàng)針對(duì)基因型差異的一期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)選擇 40 例健康人，按氯吡格雷代謝水平的不同分為 4 種程度：不良、中等、正常、超快。

評(píng)價(jià)藥物 Cmax 等相關(guān)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)不良代謝型的藥效確實(shí)顯著降低：一個(gè)正常代謝個(gè)體服用 75mg 達(dá)到的 Cmax，不良代謝個(gè)體需服用 4 倍其藥物劑量才能接近。

因此，針對(duì)不良代謝患者，FDA 建議考慮加大氯吡格雷劑量或更換其他藥物。但需要注意的是目前尚沒有確定推薦的合適劑量。

文中開頭事情的結(jié)尾，當(dāng)?shù)胤ㄔ河帽４嫦聛淼暮嗬难獦幼隽?CYP2C19 檢測(cè)，果然，亨利屬于不良代謝型。

這一事實(shí)在最早的試驗(yàn)中為何沒被發(fā)現(xiàn)？

原因是一句話：在一類人群中總結(jié)出來的規(guī)律不一定適用于另一類人群。

當(dāng)時(shí)氯吡格雷臨床試驗(yàn)中受試者 95% 都是白種人，而這種 CYP2C19 不良代謝型在白種人中只占 2% ，黑人 4% ，但在中國則占 14% ，太平洋島民占比更高。當(dāng)時(shí)夏威夷人口 120 萬，其中，東亞人 42%，太平洋島民 10%，白種人只占 24%，因此造成了亨利的悲劇。

基因與藥物的關(guān)系，正在逐步被人們認(rèn)識(shí)和理解。

2010 年美國、歐盟、日本、加拿大、荷蘭都相繼更新了氯吡格雷的說明書，ACC/AHA 建議臨床醫(yī)師和患者在選擇氯吡格雷之前，可以考慮做基因檢測(cè)，從而指導(dǎo)用藥。

對(duì)國內(nèi)有何指導(dǎo)意義？

中國人是氯吡格雷不良代謝型高發(fā)人群，如今這一明確的證據(jù)已經(jīng)公布近十年了，對(duì)國內(nèi)的臨床指導(dǎo)意義到底有多大呢？

2017 年，阜外心血管醫(yī)院曾經(jīng)公布了一項(xiàng)涉及 2 萬名患者的氯吡格雷個(gè)體化用藥研究，初步驗(yàn)證了氯吡格雷不良代謝型占比中國人群 13.54%，并發(fā)現(xiàn)基因?qū)λ幮Т_實(shí)有影響，這與 FDA 的聲明相符，但是評(píng)論卻炸開了鍋：

「這種結(jié)果與臨床實(shí)際差距太大了！」

科學(xué)研究與臨床相悖是最令人頭疼的事情。時(shí)至今日，這依然是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題，甚至不同指南之間都不能達(dá)成共識(shí)。

一部分研究者認(rèn)為，臨床上絕大多數(shù)患者服用氯吡格雷的治療效果都非常顯著，僅對(duì)高危患者推薦基因檢測(cè)。而另一部分則覺得用藥前的基因分型是有必要的，對(duì)于不良代謝者 PCI 術(shù)后應(yīng)聯(lián)用其他抗血小板藥物，二聯(lián)治療改為三聯(lián)治療或換新藥替格瑞洛。

所以：

「我先給你開點(diǎn)氯吡格雷，你回去先吃，1 個(gè)月后來復(fù)查，看情況我再給你調(diào)整用藥。」

「你先做一個(gè)氯吡格雷的基因檢測(cè)，結(jié)果出來后咱們?cè)俅_定用藥方案?！?/span>

你會(huì)選哪一個(gè)？