摘要：

KRAS，NRAS，BRAF和PIK3CA基因突變已成為評(píng)價(jià)結(jié)直腸癌的重要組成部分。這項(xiàng)研究的目的是篩選中國(guó)結(jié)直腸癌患者（CRC）的這些基因突變，并探討其突變與臨床病理參數(shù)的相關(guān)性。我們?cè)贙RAS（外顯子2，3和4）NRAS（外顯子2，3和4）PIK3CA（外顯子20）和BRAF（外顯子15）基因測(cè)試突變，使用逆轉(zhuǎn)錄酶 - 聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）和Sanger測(cè)序分析1110名中國(guó)結(jié)直腸癌患者，這些患者已在中國(guó)不同地區(qū)的醫(yī)院的接受過(guò)一次手術(shù)治療。

患者的KRAS，NRAS，BRAF和PIK3CA基因突變分別為45.4％，3.9％，3.1％和3.5％。KRAS突變與粘液性亞型和更多的分化有關(guān)，而BRAF突變與右側(cè)腫瘤和較差的分化有關(guān)。我們的研究結(jié)果揭示了KRAS，NRAS，PIK3CA和BRAF在中國(guó)CRC患者和西方國(guó)家患者之間的突變熱點(diǎn)的遺傳圖譜的差異，盡管亞洲其他一些國(guó)家的人的基因圖譜是共用。

簡(jiǎn)介：

結(jié)直腸癌是全球第三大最常見的惡性腫瘤。幾年來(lái)中國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率均上升。2010年，中國(guó)的結(jié)直腸癌的粗測(cè)發(fā)病率為20.90/10萬(wàn)人，粗統(tǒng)計(jì)死亡率為10.1/10萬(wàn)人，在所有癌癥中排名第六。雖然手術(shù)仍是治療局部腫瘤的唯一有效治療方法，化療藥物組合用于延長(zhǎng)晚期病人的整體和無(wú)病生存。

結(jié)直腸癌發(fā)展得原因是多個(gè)基因突變、多個(gè)步驟積累造成的。多個(gè)信號(hào)通路激活，特別是RAS-RAF-MAPK和PI3K-PTEN-AKT信號(hào)通路，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、血管生成、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞凋亡中起到重要的作用。因此，在腫瘤抑制基因和原癌基因如KRAS，NRAS，BRAF及PIK3CA的突變積累，顯著有助于結(jié)直腸癌CRC的發(fā)展。

在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療中，表皮生長(zhǎng)因子受體的單克隆抗體（EGFR），例如西妥昔單抗和帕尼單抗，已自2004年以來(lái)用于臨床實(shí)踐。 大約30％至45％的CRC腫瘤有KRAS突變，KRAS突變與EGFR抗體耐藥性有關(guān)。而具有野生型KRAS基因似乎是對(duì)治療有反應(yīng)的先決條件，這并不一定能預(yù)測(cè)抗EGFR單克隆抗體是否有響應(yīng)，表明額外的遺傳改變可能會(huì)加大患者對(duì)藥物的非響應(yīng)性。除了KRAS基因突變外，EGFR突變的下游通路的效應(yīng)器突變，例如BRAF, NRAS，包括 PI3K 信號(hào)通路的組成部分， 可能減弱anti-EGFR 抗體的效果。

迄今為止，眾多的調(diào)查EGFR-RAS-RAF途徑和PI3K途徑的突變，并揭示出這些基因突變的不同分布格局。但是，與之前的報(bào)道在不一致的是這些研究需要一個(gè)更大的樣本，中國(guó)的多中心的研究。

在本研究中，我們的目的是使用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）和Sanger測(cè)序中國(guó)1110名CRC患者的基因突變，并確定這些突變的頻率，以評(píng)估KRAS，NRAS，BRAF和PIK3CA突變，及這些突變與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系。

附上Table1

Table2

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Molecular spectrum of KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA mutations in Chinese colorectal cancer patients: analysis of 1,110 cases

Abstract

Mutations in genes such as KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA have become an important part of colorectal carcinoma evaluation. The aim of this study was to screen for mutations in these genes in Chinese patients with colorectal cancer (CRC) and to explore their correlations with certain clinicopathological parameters. We tested mutations in the KRAS (exons 2, 3 and 4), NRAS (exons 2, 3 and 4), PIK3CA (exon 20) and BRAF (exon 15) genes using reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) and Sanger sequencing in a large cohort of 1,110 Chinese CRC patients who underwent surgical resection at one of three major teaching hospitals located in different regions of China. The prevalence rates of KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA mutations were 45.4%, 3.9%, 3.1% and 3.5%, respectively. Mutant KRAS was associated with the mucinous subtype and greater differentiation, while mutant BRAF was associated with right-sided tumors and poorer differentiation. Our results revealed differences in the genetic profiles of KRAS, NRAS, PIK3CA and BRAF at mutation hotspots between Chinese CRC patients and those of Western countries, while some of these gene features were shared among patients from other Asian countries.

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