轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 (metastatic colorectal cancer, mCRC) 預(yù)后較差，5 年生存率低于 20%，是全球第二大常見(jiàn)的癌癥死亡原因。

靶向治療可顯著延長(zhǎng) mCRC 患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），使 mCRC 患者的生存期從之前的 6～12 個(gè)月延長(zhǎng)到近 30 個(gè)月。

目前已批準(zhǔn)的分子靶向藥物有：表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF) 抑制劑、表皮生長(zhǎng)因子受體 2（HER2）擴(kuò)增/超表達(dá)抑制劑、BRAF-MEK 突變抑制劑等。

然而幾乎所有的靶向治療患者在最后均會(huì)發(fā)生耐藥。靶向耐藥涉及多種機(jī)制，原發(fā)性耐藥，如 RAS 家族突變的患者不能使用 EGFR 單抗；繼發(fā)性耐藥通常發(fā)生在靶向治療后的 3～12 個(gè)月，限制了靶向藥物的臨床獲益。

來(lái)，先熱熱身

EGFR 抑制劑——原發(fā)性耐藥

近一半的 mCRC 患者會(huì)發(fā)生 RAS 突變，其中 KRAS 占 36%、NRAS 占 3%。KRAS 突變主要發(fā)生在外顯子 2 的 12、13 密碼子，此外，KRAS 基因外顯子 3、4 也可以發(fā)生突變；而 NRAS 突變主要發(fā)生在外顯子 2、3、4。

歐洲一項(xiàng)回顧性分析中，對(duì)西妥昔單抗聯(lián)合化療耐藥的 mCRC 患者的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行了大規(guī)模的分析，結(jié)果顯示，40% 的患者存在 KRAS 突變，多數(shù)在 12 或 13 號(hào)密碼子 (外顯子 2)，2.1% 在密碼子 61（外顯子 3），2% 在密碼子 146（外顯子 4）；2.6% 的患者發(fā)生 NRAS 突變，多數(shù)在密碼子 61，且與 KRAS 突變相互排斥。

BRAF 基因位于 EGFR 通路的 KRAS 分子下游，在 mCRC 中的突變率為 4%～15%，90% 以上的 BRAF 突變都是 V600E 突變。研究顯示 BRAF 突變與 RAS 突變相互排斥。

一項(xiàng)納入 21 項(xiàng)研究 5229 例 mCRC 患者的 Meta 分析顯示，BRAF 野生型患者可通過(guò)西妥昔單抗等抗 EGFR 單抗藥物治療獲益，BRAF 野生型患者較突變型患者 PFS 和 OS 顯著延長(zhǎng)。

HER2 擴(kuò)增可能是抗 EGFR 單抗治療耐藥的原因，其發(fā)生率和 BRAF 突變相似，均較低，但 HER2 擴(kuò)增并不意味著對(duì)化療耐藥，HER2 擴(kuò)增更常出現(xiàn)于左半腸癌。

一項(xiàng)回顧性研究分析了 74 例 HER2 擴(kuò)增的 mCRC 患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HER2 擴(kuò)增的患者有著更差的客觀緩解率（ORR）和 PFS。

PTEN 缺失和 PIK3A 基因突變都會(huì)導(dǎo)致 PI3K 持續(xù)活化，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在 CRC 患者中約 10%～20% 會(huì)發(fā)生 PIK3CA 突變, 大部分發(fā)生于外顯子 9 及 20。

一項(xiàng)納入 147 例 mCRC 患者的研究發(fā)現(xiàn)，在 KRAS 野生型患者中，PTEN 表達(dá)陽(yáng)性的患者 PFS 顯著延長(zhǎng)。一項(xiàng)納入 356 例 KRAS 野生型接受西妥昔單抗治療患者的研究發(fā)現(xiàn)，PIK3CA 突變型與野生型患者相比相對(duì)危險(xiǎn)度顯著升高，但 PFS 和 OS 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

但是目前關(guān)于 PIK3CA 突變與耐藥的相關(guān)性仍存在較大爭(zhēng)議。也有研究發(fā)現(xiàn)，接受 EGFR 抑制劑治療的 mCRC 患者中，PIK3CA 突變型患者的 PFS 較野生型顯著降低。

長(zhǎng)鏈非編碼 RNA 主要參與基因表達(dá)的調(diào)節(jié)并協(xié)調(diào)復(fù)雜的表觀遺傳過(guò)程。

研究表明 miRNA let7 家族表達(dá)水平與 mCRC 患者對(duì)西妥昔單抗的敏感性相關(guān)，其高表達(dá)患者的療效優(yōu)于低表達(dá)患者。

EGFR 抑制劑——繼發(fā)性耐藥

所有可導(dǎo)致原發(fā)性耐藥的原因均可導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥；除此之外，EGFR 抑制劑耐藥機(jī)制還涉及 EGFR 胞外結(jié)構(gòu)域突變。

EGFR 胞外結(jié)構(gòu)域突變可使抗體與受體的結(jié)合受阻，進(jìn)而引起耐藥。最常見(jiàn)的 6 個(gè)胞外區(qū)域突變?yōu)?V441D、V441G、S464L、G465E、G465R 和 S492R。

V441D 和 V441 G EGFR 突變型與野生型 EGFR 相比，西妥昔單抗和帕尼單抗的結(jié)合力顯著降低；G465R 或 G465E 突變對(duì)受體細(xì)胞外部的結(jié)構(gòu)域 Ⅲ 產(chǎn)生影響且結(jié)構(gòu)分析表明，這些突變可能影響西妥昔單抗的結(jié)合；S492R 細(xì)胞外域突變將干擾西妥昔單抗的結(jié)合并且產(chǎn)生耐藥性。

VEGF 抑制劑——原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥

貝伐珠單抗通過(guò)抑制 VEGF-A，可使 VEGF 其他亞型 (PIGF、VEGF-C、VEGF-D) 代償性表達(dá)上調(diào)。

PIGF 在貝伐珠單抗聯(lián)合化療后可暫時(shí)性顯著升高，表明腫瘤細(xì)胞可通過(guò)上調(diào) PIGF 直接響應(yīng)貝伐株單抗；安德森癌癥中心一項(xiàng)研究針對(duì)接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的 CRC 患者，結(jié)果表明，VEGF-C、D 在腫瘤惡化前表達(dá)明顯上調(diào)。

促血管生成因子的生成及分泌，可增強(qiáng)腫瘤血管的保護(hù)屏障，進(jìn)而引起耐藥。

接受貝伐珠單抗治療后，缺氧誘導(dǎo)因子 HIF-1α 表達(dá)上調(diào)，致成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (FGF) -2、白介素 (IL)-8、STAT 3 及血管生成素 (ANGPT)1 等上調(diào)以促進(jìn)其他促血管因子而導(dǎo)致貝伐珠單抗耐藥。

BRAF 抑制劑——原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥

BRAF 基因突變發(fā)生在約 12% 的 mCRC 患者中，90% 為 V600E 突變。BRAF V600E 突變主要見(jiàn)于女性、右半結(jié)腸居多、分期較晚等。

BRAF V600E 突變的 CRC 患者中位 OS 約為 11 個(gè)月，預(yù)后極差，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療療效欠佳。而非 V600E BRAF 突變約發(fā)生在 2.2% 的 mCRC 患者中，并且表現(xiàn)為臨床上獨(dú)特的預(yù)后良好的 CRC 亞型。

BRAF V600E 突變 CRC 似乎對(duì) BRAF 抑制劑天然耐藥，BRAF 抑制劑單藥在 BRAF 突變的 mCRC 中僅有微弱的抗腫瘤效果，有效率僅 5%。

在靶向 BRAF V600E 突變 CRC 患者的治療中，最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制是 BRAF 基因擴(kuò)增；而其他基因突變?nèi)?KRAS、NRAS 和 MAPK1 等也可導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥。

HER2 抑制劑——繼發(fā)性耐藥

約 3% 的 mCRC 患者會(huì)發(fā)生 HER2 擴(kuò)增；HER2 不僅可作為 CRC 靶向 EGFR 治療不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子，也可作為 CRC 新的治療靶點(diǎn)。曲妥珠單抗聯(lián)合化療或雙靶向治療均可使 CRC 患者獲益。

在曲妥珠單抗治療中，HER2 的下調(diào)或丟失是重要的耐藥機(jī)制；此外，HER2 受體亞型 p95 HER2 缺乏胞外域，CD44 過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致 HER2 胞外域曲妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn)抑制，Mucin-4 可屏蔽 HER2 的曲妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn)，均可導(dǎo)致曲妥珠單抗不能結(jié)合而耐藥。

總結(jié)

靶向治療耐藥的原因多種多樣，需要未來(lái)不斷探索、挖掘；隨著更多新靶點(diǎn)藥物的上市，聯(lián)合靶向治療有助于克服耐藥，延長(zhǎng)患者生存。

參考文獻(xiàn)：

[1] Jeremy C.J, Kristen K.C, Christina W, et al. Addressing resistance to targeted therapies in metastatic colorectal cancer[J]. Gastrointestinal Cancer, 2021.

[2] Xie Y H ,  Chen Y X ,  Fang J Y . Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer[J]. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療 (英文), 5(1):30.

[3] Misale S, Nicolantonio FD, et al. Resistance to anti-EGFR therapy in colorectal cancer: from heterogeneity to convergent evolution. Cancer Discov, 2014, 4(11): 1269-1280.

[4] Bertotti A, Papp E, et al. The genomic landscape of response to EGFR blockade in colorectal cancer. Nature, 2015, 526: 263-267.

[5] Yuan ZX, Wang XY, QinQY, et al.The prognositic role of BRAF mutation in metastatic colorectal cancer receiving anti-EGFR monoclonal antibodies：a meta stanalysis[J].PLoS One, 2013，8(6)：e65995.DOI：10.1371/journal.pone.0065995.

[6] S Siena, et al.Targeting the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) oncogene in colorectal cancer.?Annals of Oncology. 06 April 2018.

[7] Japanese Society of Medical Oncology Clinical Guidelines Molecular Testing for Colorectal Cancer Treatment, 4th Edition.

[8] Kopetz S, Guthrie KA, Morris VK, et al. Randomized Trial of Irinotecan and Cetuximab With or Without Vemurafenib in BRAF-Mutant Metastatic Colorectal Cancer (SWOG S1406). J Clin Oncol. 2021 Feb 1;39(4):285-294. doi: 10.1200/JCO.20.01994. 

[9] Targeting the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) oncogene in colorectal cancer. Annals of Oncology. Doi : https:///10.1093/annonc/mdy100.