文丨癌度醫(yī)學(xué)部

大名鼎鼎的愛必妥（或者你可能聽過它的通用名西妥昔單抗Cetuximab，英文名Erbitux），是全球第一個上市的腫瘤靶向單抗藥物，如今已獲50多個國家的認可上市，被批準用于結(jié)直腸癌的一線治療。

它是全球醫(yī)藥巨頭德國默克公司的拳頭產(chǎn)品，長期霸占全球銷售額排行榜前列。并且，它得到中國政府肯定和青睞，已于2018年10月進入國家醫(yī)保目錄。

愛必妥的傳奇自1988年見刊揭示其抗腫瘤活性開始。

它是一種表皮生長因子（EGFR）抑制劑，能通過阻斷EGFR減少腫瘤細胞對正常組織的侵襲，降低發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性，并通過抑制腫瘤形成新血管而對腫瘤生長全面抑制。歷經(jīng)十多年的臨床實踐，愛必妥的臨床療效得到醫(yī)學(xué)界的充分肯定，有大量的臨床治療及研究證實它對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）及頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)發(fā)揮出色的抗腫瘤活性，能顯著提高放化療的療效。愛必妥對其他實體瘤的療效也有臨床研究支撐。

由于愛必妥可觀的市場前景和雄厚的資金支持，它的深入研究從未止步。如今，盡管眾多單抗新星陸續(xù)C位出道，也并未妨礙腫瘤單抗的祖師爺“愛必妥”重回目光焦點。

一項發(fā)表于著名的腫瘤學(xué)雜志《Annals of Oncology》的二期臨床研究CAPRI-GOIM發(fā)現(xiàn)它老當益壯的持久力——

愛必妥能讓部分一線治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者二線持續(xù)受益。

該二期臨床試驗入選者為KRAS外顯子2基因野生型（因為KRAS基因突變會導(dǎo)致愛必妥耐藥），曾經(jīng)采用一線FOLFIRI化療方案聯(lián)合愛必妥治療（FOLFIRI方案為聯(lián)合亞葉酸鈣、5-FU和伊立替康化療，是目前國際指南推薦的標準化療方案），但病情進展更嚴重，治療失敗的153名轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌（mCRC）患者。研究將已停止EGFR通路治療的153名患者分為對照組和觀察組。對照組接受單獨的二線FOLFOX化療方案（FOLFOX方案為聯(lián)合亞葉酸鈣、5-FU和奧沙利鉑化療），觀察組在對照組FOLFOX方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合愛必妥治療，然后再次對其中117名患者EGFR通路相關(guān)的基因檢測，并對比各項療效指標。

也許讀者朋友會對以上研究設(shè)計疑惑，愛必妥聯(lián)合一線化療藥物都無法控制病情的患者，還能在停藥一段時間后，接受愛必妥聯(lián)合二線化療藥物臨床獲益嗎？難道愛必妥能像孫悟空，無能為力的封印在五指山500年后，卻能掙破封印，王者歸來?

這項Ⅱ期臨床實驗就告訴了大家愛必妥的重燃希望的實力和持久力。

研究統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，雖然二線治療時愛必妥聯(lián)合化療跟單獨化療比較，無進展生存期PFS、總有效率ORR和總生存期均無顯著性差異，但對153名的其中117名受試者進行NGS測序分析，以檢測EGRF通路相關(guān)的KRAS 、NRAS、BRAF及PIK3CA基因的突變情況。發(fā)現(xiàn)其中66名患者（56.4%），他們的基因型都是KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA野生型，愛必妥聯(lián)合用藥較單獨化療，其無進展生存期PFS顯著延長，從5.3個月增加到6.9個月，提高了23.2%。差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。而KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA任一基因發(fā)生突變的患者，愛必妥聯(lián)合用藥的無進展生存期PFS（2.7個月）低于單獨化療組（4.4個月）。

圖1 愛必妥聯(lián)合化療與對照組PFS的比較

實驗也對“黃金”療效終點指標——總生存期OS做出統(tǒng)計，結(jié)果與無進展生存期PFS趨勢一致。KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA野生型患者，接受愛必妥聯(lián)合化療跨線治療的總生存期中位數(shù)從19.8個月延長至23.7個月，差異臨近具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.056＞0.05）。愛必妥聯(lián)合化療總緩解率ORR為29.4%，顯著高于單純化療組的9.4%，總緩解率是單純化療組的3.1倍。說明對于KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA基因均未突變的mCRC患者，愛必妥能在二線治療中榮耀回歸，繼續(xù)控制腫瘤發(fā)展。

圖2 愛必妥聯(lián)合化療與對照組OS的比較

并且實驗進行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA未突變的66名患者，與其他KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA任何一個基因發(fā)生突變的患者比，他們曾經(jīng)接受的FOLFIRI 愛必妥一線治療也能獲得了更好的臨床療效。KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA野生型的緩解率ORR為64.4%，而突變型的患者緩解率僅47.4%。KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA野生型的無進展生存期PFS為11.3個月，大大超過突變型的患者PFS的7.7個月。

該研究是首次評價愛必妥一線進展后繼續(xù)二線治療KRAS野生型mCRC患者療效的臨床試驗。我們也許不陌生個別病例對某些靶向藥物跨線治療依然敏感的故事，但像該實驗樣本量153例之大，并設(shè)立了對照組的科學(xué)研究很值得關(guān)注。結(jié)果驚喜地發(fā)現(xiàn)對于KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA均未突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者，盡管愛必妥 化療一線治療失敗后，延續(xù)愛必妥和另一種無交叉耐藥的化療方案仍有一定的治療潛力，其無進展生存期PFS從5.3個月增加到6.9個月，總緩解率是單純化療組的3.1倍，總生存期OS從19.8個月延長至23.7個月。愛必妥的持久力和延續(xù)性得到證實。另一個數(shù)據(jù)也值得我們關(guān)注，一線接受愛必妥的mCRC患者，RAS基因突變率高達30%以上。

雖然僅其中一部分人群受益，但該研究為愛必妥能否繼續(xù)發(fā)揮藥效指明了預(yù)判的方法，若基因檢測發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵基因KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA都未突變，就能有的放矢地選擇愛必妥繼續(xù)給藥的方案。醫(yī)生能在該研究的基礎(chǔ)上對轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者精準治療，避免患者走彎路，花冤枉錢，耽誤最佳的治療時間。畢竟愛必妥有數(shù)十年的臨床基礎(chǔ)和研發(fā)基礎(chǔ)，已經(jīng)進入醫(yī)保目錄具有明顯價格優(yōu)勢，若因一線治療失敗就放棄愛必妥，暴殄天物。

我們也在該Ⅱ期研究中看到，愛必妥聯(lián)合化療與單獨化療比較優(yōu)勢不是太突出，跨線治療的證據(jù)仍不夠豐滿，然而其表現(xiàn)出來絕對獲益的數(shù)值還是給我們帶來很大驚喜，值得進一步探索。針對愛必妥跨線治療的Ⅲ期臨床試驗仍在如火如荼進行，期待它能給更多患者帶來選擇和希望。

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參考文獻

F. Ciardiello, N. Normanno, E. Martinelli, et al.Cetuximab continuation after first progression inmetastatic colorectal cancer (CAPRI-GOIM): arandomized phase II trial of FOLFOX plus cetuximabversus FOLFOX[J].Annals of Oncology,2016,27:1055-1061