患者男，25歲。主因“進(jìn)行性雙下肢無(wú)力麻木1年”于2015年12月入北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)科就診?；颊呷嗽呵?年無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無(wú)力麻木，行走踩棉感，日?；顒?dòng)不受限。癥狀進(jìn)行性加重，近半年平地行走緩慢，上下樓費(fèi)力，不能足尖足跟行走。夜間癥狀更重，有穿拖鞋掉落及穿鞋上床現(xiàn)象。上肢持物等精細(xì)活動(dòng)時(shí)有輕微震顫。無(wú)頭暈復(fù)視，無(wú)言語(yǔ)不清、飲水嗆咳，無(wú)呼吸困難。二便及飲食睡眠正常。既往體健，長(zhǎng)跑耐力差，體育可達(dá)標(biāo)。否認(rèn)家族遺傳病及類似病史。內(nèi)科體檢：發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)良好，心肺腹查體未見(jiàn)異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清語(yǔ)利；顱神經(jīng)正常；雙側(cè)脛骨前肌、腓腸肌萎縮，四肢肌張力正常，四肢近端肌力V級(jí)，雙上肢遠(yuǎn)端肌力V-級(jí)，雙側(cè)脛骨前肌肌力III級(jí)，腓腸肌肌力IV級(jí)；雙手可見(jiàn)輕微姿勢(shì)性及意向性震顫；行走時(shí)略呈雙側(cè)跨域步態(tài)，步基略寬，Romberg征(+)，一字步征(+)，蹲起尚可，足尖足跟行走不能；雙側(cè)踝關(guān)節(jié)以下針刺覺(jué)過(guò)敏，觸覺(jué)正常，雙下肢位置覺(jué)減退、振動(dòng)覺(jué)消失；四肢肌腱反射均未引出，病理征(-)。

輔助檢查：腰穿壓力320mmH2O(1mmH2O=0.0098kPa)，細(xì)胞總數(shù)2個(gè)/μl，白細(xì)胞數(shù)2個(gè)/μl，蛋白3g/L，血及腦脊液寡克隆帶(-)，腦脊液抗GM1抗體(-)。肌酸激酶(CK)340U/L，類風(fēng)濕因子(RF)25.8kU/L。余各項(xiàng)生化指標(biāo)、血清重金屬含量、甲狀腺功能及抗體、葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸水平，血糖及糖化血紅蛋白水平、血清抗可提取性核抗原抗體(ENA)及抗核抗體(ANA)等均正常。血清免疫蛋白固定電泳未見(jiàn)異常寡克隆區(qū)帶。頸部、腰骶部神經(jīng)根磁共振成像(MRM)可見(jiàn)神經(jīng)根明顯增粗水腫(圖1)；顱腦磁共振成像(MRI)正常。神經(jīng)電生理檢查：雙腓總神經(jīng)、雙脛神經(jīng)CMAP，雙正中神經(jīng)、雙尺神經(jīng)、雙腓腸神經(jīng)SNAP，雙脛神經(jīng)H反射均未測(cè)出；雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)CMAP各段波幅下降，潛伏期延長(zhǎng)，MCV減慢；雙側(cè)F波潛伏期延長(zhǎng)。震顫分析：雙上肢平舉時(shí)可誘發(fā)震顫，頻率分別為6.6Hz和6.7Hz。神經(jīng)活檢：右側(cè)腓腸神經(jīng)有髓纖維中度減少伴髓鞘嚴(yán)重脫失，未見(jiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)及洋蔥球樣改變。

血清抗NF155 IgG4抗體檢測(cè)：經(jīng)流式細(xì)胞技術(shù)及免疫組化方法檢測(cè)本患者血清抗NF155抗體，MFI比率為126，陰性對(duì)照(n=10)MFI比率為1.86±0.40；本患者delta MFI=1502，陰性對(duì)照(n=10)delta MFI=8.5±2.3。本患者M(jìn)FI比率及delta MFI均較陰性對(duì)照明顯升高，提示本患者NF155抗體陽(yáng)性(圖2)。通過(guò)MFI比率及deltaMFI，進(jìn)行IgG亞型分析，結(jié)果顯示患者的IgG亞型以IgG4為主。

本例患者為慢性起病的獲得性周圍神經(jīng)病，感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)均受累，存在腦脊液蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，結(jié)合電生理學(xué)表現(xiàn)，符合慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(chronicinflammatory demyelinatingpolyradiculoneuropathy，CIDP)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。并可除外腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie-Tooth disease，CMT)等其他先天性或獲得性周圍神經(jīng)病?；颊哐逯锌筃Fl55抗體陽(yáng)性，定量分析證實(shí)抗體為IgG4亞型，可確診為抗NF155 IgG4抗體陽(yáng)性的CIDP。

入院后給予患者血漿置換(PE)治療，方案為1周期/月，共3個(gè)周期。每周期均隔日置換血漿2000ml，共3次。3個(gè)周期治療結(jié)束后患者自覺(jué)癥狀略減輕。查體：雙下肢近端肌力V級(jí)，遠(yuǎn)端IV級(jí)，震顫消失，感覺(jué)及腱反射查體同前。神經(jīng)電生理檢查：右側(cè)正中神經(jīng)遠(yuǎn)端波幅較前升高，右側(cè)尺神經(jīng)SCV可引出波形。影像學(xué)脊神經(jīng)根增粗未見(jiàn)明顯變化。

分析與討論

該患者為青年男性，慢性病程，逐漸加重，表現(xiàn)為遠(yuǎn)端獲得性脫髓鞘性對(duì)稱性(distal acquired demyelinating symmetric，DADS)周圍神經(jīng)病。查體可見(jiàn)雙手姿勢(shì)性及意向性震顫，步態(tài)異常，深感覺(jué)障礙，四肢反射均未引出。電生理檢查提示混合型周圍神經(jīng)損害。脊神經(jīng)根成像顯示神經(jīng)根廣泛增粗水腫，腦脊液蛋白明顯增高，提示神經(jīng)根也嚴(yán)重受累。我們將該例患者與國(guó)外報(bào)道的抗NF155 IgG4抗體陽(yáng)性CIDP患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行了比較，臨床表現(xiàn)較為一致。該型患者起病年齡早，平均25.2(13-50)歲，明顯低于抗體陰性的CIDP患者。男性居多，臨床多表現(xiàn)為DADS、足下垂、步態(tài)異常，可有感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)及3-6.6Hz的低頻位置性震顫。腦脊液蛋白含量遠(yuǎn)高于抗體陰性的CIDP患者。脊神經(jīng)根成像可見(jiàn)明顯的神經(jīng)根增粗，且增粗程度與病程長(zhǎng)短有關(guān)，病程越長(zhǎng)，神經(jīng)根增粗越明顯。神經(jīng)電生理方面，因神經(jīng)根受累且以脫髓鞘為主，故可見(jiàn)F波潛伏期明顯延長(zhǎng)、MCV及SCV減慢，其中感覺(jué)神經(jīng)受累更重。神經(jīng)活檢可見(jiàn)束膜下水腫及髓鞘缺失，無(wú)炎細(xì)胞浸潤(rùn)、血管炎或洋蔥球樣改變。

神經(jīng)束蛋白(neurofascin，NF)是位于郎飛結(jié)及其附近區(qū)域的重要蛋白，其有兩種異構(gòu)體，根據(jù)相對(duì)分子質(zhì)量的不同分別稱為NF186(186000)及NF155(155000)。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，NF在CIDP的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。正常情況下，位于髓鞘端的NF155可促進(jìn)神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞。而針對(duì)NFl55的特異性抗體會(huì)干擾軸索和施萬(wàn)細(xì)胞在結(jié)側(cè)區(qū)的黏附，從而干擾神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)?？筃F186抗體可見(jiàn)于多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，但較少見(jiàn)于CIDP；而抗NF155抗體在CIDP患者中陽(yáng)性率較高。Ogata等對(duì)50例CIDP患者血清進(jìn)行抗NF155抗體檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)9例陽(yáng)性，陽(yáng)性率為18％，且抗體均為IgG4亞型。Querol等在53例CIDP患者中發(fā)現(xiàn)2例抗體呈陽(yáng)性。因抗NFl55抗體陽(yáng)性患者對(duì)靜脈輸注丙種球蛋白(Wig)治療反應(yīng)差，故研究者對(duì)8例IVIg反應(yīng)差的患者篩查抗NF155抗體，發(fā)現(xiàn)2例陽(yáng)性，陽(yáng)性率達(dá)25％，較全部CIDP患者組的陽(yáng)性率明顯升高。其他文獻(xiàn)報(bào)道，CIDP患者中該抗體陽(yáng)性率為3％-7％。此外，抗NF155抗體亦可見(jiàn)于多發(fā)性硬化、吉蘭-巴雷綜合征等免疫相關(guān)疾病。

2012年，Ng等通過(guò)ELISA及細(xì)胞學(xué)方法在CIDP患者中檢測(cè)出抗NF155抗體，且該抗體以IgG4亞型為主。隨后，Querol等、Ogata等研究團(tuán)隊(duì)分別在西班牙及日本CIDP患者發(fā)現(xiàn)該抗體且證實(shí)為IgG4亞型。IgG4為IgG家族的成員，占全部IgG的1％-7％。治療方面，IgG4抗體不參與補(bǔ)體激活途徑，且較少與免疫球蛋白的Fc受體(Fc-R)區(qū)域結(jié)合。故該抗體陽(yáng)性患者對(duì)通過(guò)封閉Fc-R機(jī)制起治療作用的IVIg反應(yīng)較差。文獻(xiàn)報(bào)道，抗NF155 IgG4抗體陽(yáng)性的CIDP患者對(duì)IVIg治療的無(wú)效率達(dá)69.2％-100％，遠(yuǎn)高于其他CIDP患者。相反，該類型患者對(duì)PE治療效果較好，針對(duì)日本及西班牙患者的研究顯示PE治療的有效率分別達(dá)66.7％(4/6)和100％(3/3)。其他藥物的有效率分別為：大劑量激素沖擊37.5％，口服激素62.5％。對(duì)于經(jīng)PE等治療后癥狀有所改善的患者，建議長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑。Querol等使用PE聯(lián)合利妥昔單抗序貫治療2例患者，其中一例患者病程不足1年，經(jīng)治療后癥狀改善，僅留有輕微殘疾；另一例患者病程15年，經(jīng)治療癥狀無(wú)明顯改善。故在治療效果及預(yù)后方面，除與藥物選擇有關(guān)外，還與病程長(zhǎng)短及神經(jīng)損害程度有關(guān)。本例患者選用PE及利妥昔單抗序貫治療，目前患者臨床表現(xiàn)有所改善。

抗NF155 IgG4抗體是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的CIDP特征性生物標(biāo)志物之一，特別是在對(duì)IVIg治療效果差的患者中所占比例較高。本患者是我國(guó)首例抗NF155 IgG4抗體陽(yáng)性的CIDP，對(duì)CIDP的診治具有重要意義。一方面，該亞型臨床及影像學(xué)表現(xiàn)具有特異性；另一方面，其治療方法與其他類型的CIDP有很大差異，故在臨床中應(yīng)注意識(shí)別。本研究有助于加強(qiáng)對(duì)國(guó)人抗NF155 IgG4抗體陽(yáng)性CIDP的認(rèn)識(shí)和理解。今后應(yīng)在國(guó)內(nèi)建立抗NFl55 IgG4抗體的檢測(cè)方法，對(duì)大樣本CIDP患者進(jìn)行檢測(cè)，以進(jìn)一步探討國(guó)人抗NFl55 IgG4抗體陽(yáng)性CIDP的臨床特征和治療方法。