前言

宮頸癌位居全球女性惡性腫瘤第四位，2015年大約27萬例患者死亡，其中90％發(fā)生在中低收入國家（LMIC），死亡率是發(fā)達(dá)國家的18倍。hrHPV感染是宮頸癌的元兇，HPV疫苗接種和篩查是有效的預(yù)防策略。盡管在過去的十年間，宮頸癌的預(yù)防、篩查、診斷和治療方面都取得了很大進(jìn)步，但其結(jié)局在全球范圍內(nèi)差異很大。本次會議的重點(diǎn)在于：宮頸癌的流行病學(xué)、病理生理學(xué)、診斷和治療等方面，會議還涉及一些重要的臨床試驗(yàn)，討論了相關(guān)疑難問題。

流行病學(xué)

2018年全球?qū)m頸癌新發(fā)病例約569847例，死亡311365例，高收入國家由于疫苗接種和篩查的普及，在過去30年間宮頸癌的發(fā)病率和死亡率減少了一半以上，中低收入國家有所增加或穩(wěn)定。在高收入國家2012年宮頸癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤第11位（9.9/10萬），死亡率居第9位（3.3/10萬），而中低收入國家宮頸癌發(fā)病率居第2位（15.7/10萬），死亡率居第3位（8.3/10萬），在非洲和拉丁美洲宮頸癌是女性癌癥特異性死亡的最主要原因。高收入國家女性宮頸癌發(fā)病的終生風(fēng)險為0.9％，死亡風(fēng)險為0.3％，而在中低收入國家分別為1.5％和0.9％。

在美國，宮頸癌發(fā)病的中位年齡為47歲，35歲以下者占50%；而2004-2012年間南非40-49歲發(fā)病的女性占25％，年齡相關(guān)死亡率逐漸增加，50歲以上死亡者占70％，一項(xiàng)基于人口的調(diào)查顯示7年間宮頸癌新發(fā)病例接近7萬例，年齡越大期別越晚（晚期患者中21-34歲者占16.53％，70歲以上者占42.44％）。

宮頸癌危險因素

宮頸癌中鱗狀細(xì)胞癌最常見，約占70％，其次是腺癌，占25％。hrHPV持續(xù)感染幾乎導(dǎo)致所有宮頸癌的發(fā)生，其它危險因素還有：

1.初次性生活過早

2.多個性伴侶或高風(fēng)險性伴侶

3.免疫抑制（例如器官移植后或HIV免疫缺陷）

4.性傳播感染史，HPV相關(guān)外陰或陰道不典型增生病史

5.未接受篩查（占子宮頸癌發(fā)病的2/3）

6.吸煙 歐洲前瞻性癌癥和營養(yǎng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)吸煙是宮頸癌前病變和宮頸癌的主要危險因素，調(diào)整HPV狀態(tài)后，吸煙狀況、持續(xù)時間和吸煙量與重度不典型增生和癌癥風(fēng)險增加有關(guān)，戒煙可使其風(fēng)險降低2倍。

HIV感染 超過70％HIV感染病例發(fā)生在撒哈拉以南的非洲地區(qū)，早期HIV感染者（13-18歲）HPV感染的風(fēng)險增加，罹患宮頸癌的風(fēng)險增高，且HIV陽性者宮頸癌發(fā)病年齡提前（15-49歲）。盡管采用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法治療艾滋病有一定療效，但對宮頸癌發(fā)病率并沒有影響，且HIV為宮頸癌的治療帶來特有的困難，如：宮頸癌和HIV相互作用導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙和中性粒細(xì)胞減少，在全身治療期間，潛伏的病毒可被激活，非癌淋巴結(jié)病變常導(dǎo)致宮頸癌分期困難，HIV相關(guān)血小板減少癥也可增加手術(shù)和化療的并發(fā)癥。

宮頸癌的一級預(yù)防

宮頸癌的一級預(yù)防依賴于HPV疫苗接種，二價和四價HPV疫苗于2006年上市，預(yù)防HPV16/18感染，療效超過90％，6年的觀察研究證實(shí)：16-26歲的年輕女性接種九價疫苗安全有效，目前正在推廣中。在HPV疫苗廣泛接種的國家，由于HPV感染與宮頸癌發(fā)病有較長的潛伏期，在短時間內(nèi)實(shí)現(xiàn)宮頸癌發(fā)病率的大幅下降是不現(xiàn)實(shí)的。澳大利亞第一個推行國家HPV疫苗接種計(jì)劃，自2007年開始普遍接種Gardasil四價HPV疫苗，12、13歲女孩和男孩HPV疫苗接種率超過70％，實(shí)施3年后18歲以下女性HSIL發(fā)生率減少了38％。研究發(fā)現(xiàn)疫苗覆蓋率達(dá)50％的國家，HPV 16/18感染率可減少70％，提高HPV疫苗接種率可確保群體免疫力，這對達(dá)到HPV疫苗接種群體效應(yīng)至關(guān)重要。一項(xiàng)針對美國90多萬名女性的調(diào)查發(fā)現(xiàn)2014年17歲以下女孩HPV疫苗接種率不足50％，而中低收入國家疫苗計(jì)劃更是令人堪憂，受到成本、青少年健康平臺缺乏、文化挑戰(zhàn)和難以接觸目標(biāo)人群等眾多因素的影響。

宮頸癌的二級預(yù)防

Pap涂片是最原始的宮頸癌篩查方式，4項(xiàng)歐洲隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)HPV初篩較細(xì)胞學(xué)篩查更加有效，能夠提供更好的保護(hù)。加拿大的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示：19000名女性采用HPV初篩在48月使CIN3陽性率顯著降低。

中低收入國家宮頸癌篩查方案的基本要素

篩查計(jì)劃實(shí)施前的政策制定 包括確定篩查人口，有組織篩查或機(jī)會篩查，財政支持，具體篩查方法。

確定篩查人群 制訂詳細(xì)的篩查步驟，陽性結(jié)果的處理，篩查數(shù)據(jù)與人口信息的匯總，篩查群體的追蹤和隨訪。

衛(wèi)生系統(tǒng)的基礎(chǔ)設(shè)施 要求訓(xùn)練有素的執(zhí)行團(tuán)隊(duì)（醫(yī)生，護(hù)士和社區(qū)衛(wèi)生工作者），篩查提醒，細(xì)胞學(xué)收集和分析系統(tǒng)，管理機(jī)構(gòu)的運(yùn)作，消耗品的庫存管理

監(jiān)測 建立監(jiān)測和評估框架，監(jiān)測計(jì)劃以評估績效并改進(jìn)篩查

研究實(shí)施 篩查計(jì)劃的評估策略，確定篩查年齡和間隔時間，確定高危人群，提高篩查計(jì)劃的參與度（了解影響參與度的障礙和促進(jìn)因素）。

宮頸癌的臨床表現(xiàn)

早期宮頸癌通常沒有癥狀，僅在篩查或婦科檢查后確診。常見的癥狀有接觸性出血或異常子宮出血，晚期可有陰道大量惡臭分泌物，而下肢水腫、腰痛和坐骨神經(jīng)痛三聯(lián)征提示骨盆側(cè)壁受累，陰道漏尿或漏便則意味著膀胱和直腸侵犯。

診斷

確診需要宮頸活檢組織病理學(xué)，需要仔細(xì)檢查宮頸和陰道，尤其是當(dāng)病灶微小或位于宮頸管時，宮頸外觀可能正常，必要時需要陰道鏡檢查或Leep錐切，晚期宮頸癌可出現(xiàn)盆腔、主動脈旁、縱隔、鎖骨上和腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

分期

參照國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（FIGO）分期標(biāo)準(zhǔn)(不再羅列—編者注)，準(zhǔn)確的分期對于制定治療計(jì)劃、判斷預(yù)后以及臨床研究都至關(guān)重要。

FIGO宮頸癌分期依據(jù)：

體格檢查 婦科檢查 包括雙合診和三合診；警惕遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 注意腹股溝和鎖骨上淋巴結(jié)的觸診。

宮頸活組織檢查 陰道鏡檢查及活檢，頸管搔刮術(shù)，宮頸錐切術(shù)。

內(nèi)鏡檢查 宮腔鏡檢查，膀胱鏡檢查，直腸鏡檢查，并對可疑病變活檢。

影像學(xué)研究 靜脈腎盂造影，評估尿路梗阻；胸部X線和骨轉(zhuǎn)移攝片，或CT/MRI替代檢查，手術(shù)與影像學(xué)檢查評估腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值尚存爭議，回顧性研究發(fā)現(xiàn)通過手術(shù)預(yù)先評估腹主動脈旁淋巴結(jié)狀態(tài)準(zhǔn)確可靠，與傳統(tǒng)的臨床分期相比，手術(shù)病理分期不增加并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險，對預(yù)后有幫助；一項(xiàng)薈萃分析（包括72項(xiàng)研究，5042例宮頸癌患者）顯示：PET-CT檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為75％，特異度為98％，優(yōu)于MRI（靈敏度為56％，特異度為93％）和CT（靈敏度為58％，特異度為92％）；另一項(xiàng)綜述（包括4項(xiàng)研究，136例患者）分析發(fā)現(xiàn)PET-CT檢測腹主動脈旁和盆腔淋巴結(jié)的靈敏度分別為84％和79%，特異度為95％和99％，但這些檢查在中低收入國家卻無法實(shí)施。

宮頸癌的手術(shù)治療

IA1期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險小于1％，有生育愿望的女性可行宮頸錐切術(shù)，否則可行筋膜外子宮切除術(shù)；IA2期宮頸癌淋巴結(jié)受累的風(fēng)險高達(dá)8％，標(biāo)準(zhǔn)的治療是根治性子宮切除術(shù)+雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，根治性手術(shù)長期并發(fā)癥的發(fā)生率為1/3，包括長期排尿功能障礙、膀胱陰道瘺、淋巴囊腫和閉孔/生殖股神經(jīng)損傷等，一項(xiàng)單中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)下肢淋巴水腫的發(fā)生率高達(dá)47％；IA2期宮頸癌宮旁轉(zhuǎn)移的風(fēng)險較低（<1％），改良根治性子宮切除術(shù)較為合適，可防止盆腔自主神經(jīng)破壞，甚至一些作者推薦筋膜外子宮切除+盆腔淋巴清掃術(shù)。SHAPE試驗(yàn)（NCT01658930）是正在進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，旨在評估筋膜外子宮切除+盆腔淋巴清掃術(shù)的有效性。

IA1期LVSI陽性、IA2期、IB1期（<2 cm直徑）年輕女性（<40歲），如果影像學(xué)淋巴結(jié)陰性、MRI顯示無宮頸間質(zhì)浸潤，希望保留生育能力的患者可行根治性宮頸切除術(shù)，可采用經(jīng)腹、經(jīng)陰、腹腔鏡或機(jī)器人途徑，手術(shù)范圍包括：切除子宮頸、2-3cm陰道和宮旁組織，成型新宮頸并行環(huán)扎術(shù)，復(fù)發(fā)率和放療相似。復(fù)發(fā)的危險因素有：病灶偏大、LVSI陽性、組織學(xué)少見類型，術(shù)后早期流產(chǎn)的風(fēng)險高達(dá)20％，中期流產(chǎn)的風(fēng)險高于正常人群（9.5％vs 4％），薈萃分析顯示200例根治性宮頸切除術(shù)后活產(chǎn)率接近70%。

IB1宮頸癌病灶較大者（直徑為2~4cm）優(yōu)選的手術(shù)方式是根治性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴及腹主動脈旁淋巴清掃術(shù)，也可采用放療。目前很少有高質(zhì)量的研究比較根治性子宮切除術(shù)和放療的療效，手術(shù)的優(yōu)勢在于保留了陰道功能，年輕患者避免了放療造成的卵巢功能喪失。CONTESSA-NEOCON-F研究旨在解決該類患者新輔助化療后行保留生育功能手術(shù)的可行性。由于卵巢轉(zhuǎn)移的風(fēng)險很低，45歲以下女性可保留正常卵巢并行卵巢移位，可避免術(shù)后輔助放療造成的損傷。

IB2期宮頸癌的治療 包括：根治性子宮切除+盆腔和腹主動脈旁淋巴清掃術(shù)，術(shù)后需要輔助放療或化療；盆腔外照射放療聯(lián)合陰道近距離放療后行單純子宮切除術(shù)；或同步放化療。由于IB2期宮頸癌采用手術(shù)治療復(fù)發(fā)率高，往往需要輔助放療，因此一些腫瘤學(xué)家主張同步放化療或同步放化療后行筋膜外子宮切除術(shù)。有證據(jù)表明：與輔助放療或放化療相比，子宮切除術(shù)后輔助同步放化療可改善局部晚期宮頸癌患者的生存。

IIB~IVA期宮頸癌的治療 效果取決于當(dāng)?shù)氐姆派渲委熢O(shè)施，放化療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方式。

IA2和IB1期宮頸癌手術(shù)治療進(jìn)展

子宮切除術(shù)可通過經(jīng)腹或微創(chuàng)手術(shù)（腹腔鏡或機(jī)器人）完成。一項(xiàng)薈萃分析（包括26項(xiàng)非隨機(jī)對照研究，4013例患者）比較了三種手術(shù)途徑的治療效果，發(fā)現(xiàn)與開腹手術(shù)相比，機(jī)器人手術(shù)失血量少（中位384.3 ml，95％ CI233.7-534.8），輸血少（OR 0.12，95％CI 0.06-0.25），住院時間短（縮短-3.55天，95％CI -5~-2.10），發(fā)熱少（OR0.43，95％CI 0.20-0.89），傷口感染風(fēng)險小（OR 0.31，95％CI 0.13-0.73），但手術(shù)時間延長（28.8 min，95％CI 2.15-59.74），術(shù)中并發(fā)癥和淋巴結(jié)切除數(shù)量無差異，腹腔鏡手術(shù)與機(jī)器人相當(dāng)，沒有評估成本效益。

LACC是一項(xiàng)大型III期隨機(jī)對照試驗(yàn)，比較了早期宮頸癌（1A1期LVSI陽性、1A2和1B1期）腹腔鏡或機(jī)器人手術(shù)與開腹手術(shù)的療效，主要終點(diǎn)是4.5年P(guān)FS，631名患者接受隨機(jī)分組，但該研究提前終止，與開腹手術(shù)相比，微創(chuàng)手術(shù)復(fù)發(fā)率較高（HR 4.26，95％CI1.44-12.6，p = 0.009），總生存率差（HR 6.095％CI 1.77-20.3，p = 0.004）。LACC研究結(jié)果可能會改變臨床決策。此外，對2221名接受根治性子宮切除術(shù)的患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)與開腹手術(shù)相比，早期子宮頸癌接受微創(chuàng)手術(shù)者全因死亡率高（4年生存率8.4% vs 5.8%，HR1.48 95%CI 1.10–1.98）。

前哨淋巴結(jié)（SLN）活檢是盆腔淋巴清掃術(shù)的替代方案，能夠識別SLN，減少淋巴清掃術(shù)相關(guān)并發(fā)癥?；仡櫺匝芯孔C實(shí)SLN 活檢假陰性率不足1％，但SLN陰性者預(yù)后尚未可知。SENTICOLIII試驗(yàn)（NCT03386734）是一項(xiàng)隨機(jī)III期臨床研究，旨在比較SLN活檢和系統(tǒng)淋巴清掃的意義，主要觀察終點(diǎn)是PFS和健康相關(guān)生活質(zhì)量，術(shù)中使用亞甲藍(lán)染料或吲哚青綠進(jìn)行SLN活檢。

IA2-IB2期患者的輔助治療

復(fù)發(fā)的風(fēng)險因素包括：手術(shù)切緣、宮旁浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，如果沒有輔助治療，IA2-IB2期患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險高達(dá)40％，死亡率高達(dá)50％。按照Sedlis標(biāo)準(zhǔn)輔助治療僅為放射治療，如果病理符合Peters標(biāo)準(zhǔn)建議同步放化療。

盆腔放療有利于控制隱匿性轉(zhuǎn)移，如宮旁、陰道和盆腔淋巴結(jié)，可采用3D適形調(diào)強(qiáng)放療（IMRT），每天1.8Gy，共25~28天，總劑量為45~50.4Gy。GOG 109研究將根治性子宮切除術(shù)后的高?；颊撸≒eter’s 標(biāo)準(zhǔn)）隨機(jī)分為順鉑放化療組與單純放療組，與放化療組相比，單獨(dú)放療組無論P(yáng)FS及OS均明顯降低（63% vs 80%，HR2.01，P=0.003）（71%比81%，HR 1.96，P=0.007），化療發(fā)揮明顯作用。為了進(jìn)一步明確輔助化療的作用，正在進(jìn)行RTOG 0724（NCT00980954）試驗(yàn)納入淋巴結(jié)陽性、宮旁受累或兩者并存的患者，比較放化療后繼續(xù)化療兩程是否較單純放化療有更好的療效。

I期患者的預(yù)后預(yù)后因素包括：分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小、宮頸間質(zhì)浸潤深度和LVSI。IB期患者淋巴結(jié)陰性者5年生存率為87％，陽性者為73％；對于LVSI陽性，僅3項(xiàng)研究確定其預(yù)后意義，25項(xiàng)研究提出質(zhì)疑；轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量也很重要，3個或更多陽性淋巴結(jié)提示骨盆外轉(zhuǎn)移的風(fēng)險大，總生存期短。

局部晚期宮頸癌的同步放化療（IIB-IVA期）該類患者只能選擇放化療，預(yù)后較差。對GOG和RTOG進(jìn)行的13項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)與單純放療相比，放化療使患者5年生存率提高了6%（HR 0.81，P<0.001）；印度的一項(xiàng)大型前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)包括850例晚期患者，多因素分析顯示放化療可改善IIIB期患者的生存（HR 0.81 95％CI 0·67-0·97，p = 0.03）。

局部晚期宮頸癌的腔內(nèi)近距離放療 近距離放療可使宮頸局部接受高劑量照射，尤其是CT和MRI引導(dǎo)的適形近距離放射治療（IGABT）能夠增加腫瘤的輻射劑量，最大限度保護(hù)周圍健康組織，治療2-5周后腫瘤明顯縮小。美國的一項(xiàng)大型研究證實(shí)接受近距離放療的晚期宮頸癌患者4年癌癥特異性生存率為64％，盆腔放療者為52％；一項(xiàng)針對IB1至IIIB期宮頸癌患者進(jìn)行的非隨機(jī)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)接受IGABT 治療者2年局部控制率為70％，而常規(guī)近距離放療為61％（p = 0.001），嚴(yán)重的泌尿系和消化系統(tǒng)并發(fā)癥明顯減少（1％vs 14％，p = 0.027）；正在進(jìn)行的UCRACE II試驗(yàn)（NCT03210428）旨在評價IGABT與外照射聯(lián)合治療的療效及安全性。

局部晚期宮頸癌的輔助化療（IIB-IVA期）一項(xiàng)包含515名IIB-IVA期宮頸癌患者的研究將患者隨機(jī)分為兩組：干預(yù)組接受順鉑和吉西他濱周療連續(xù)6周，同時行外照射，然后近距離放療，隨后接受兩周期順鉑聯(lián)合吉西他濱化療，標(biāo)準(zhǔn)治療組接受順鉑同步放化療，隨后近距離放療。與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，干預(yù)組3年P(guān)FS顯著改善（74.4％vs 65.0％, p = 0.029），總生存期和疾病進(jìn)展生存期均延長（HR 0.68 95％CI 0.49-0.95, p = 0.0224）（HR 0.54 95％CI 0.3-0.79, p = 0.0012），但3-4級毒性多見（86.5％vs 46.3％, p <0.001），但生存改善是由于化療的作用，還是與放療同步化療的作用無法界定，而且毒性較大。OUTBACK研究正在評估同步放化療后行4個周期卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療能否改善生存。

IB2-IIB期新輔助化療一項(xiàng)單中心隨機(jī)試驗(yàn)比較IB2至IIB期宮頸癌患者新輔助化療后根治性子宮切除術(shù)與同步放化療的療效，該研究納入了635名患者（中位隨訪時間58.5個月），5年P(guān)FS新輔助化療組為69.3％，同步放化療組為76.7％（HR 1.38 95％CI1.02-1.87, p = 0.038），5年OS為75.4％vs74.7％（HR1.02595％CI 0.752-1.398, p = 0.87），但新輔助化療療程數(shù)（3程）、鉑的選擇（卡鉑or順鉑）、包含IIA1期患者、未接受近距離放療使該研究備受質(zhì)疑，存在的問題還包括：新輔助化療持續(xù)時間和反應(yīng)情況，IIA期應(yīng)細(xì)分為IIA1和IIA2，術(shù)前近距離照射也應(yīng)列為新輔助治療等，但該研究結(jié)果表明局部晚期宮頸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療應(yīng)為同步放化療。EORTC III隨機(jī)臨床試驗(yàn)對比新輔助化療后手術(shù)與初始放化療治療IB2至IIB期宮頸癌（NCT00039338）的療效，現(xiàn)已完成招募，預(yù)計(jì)2019年結(jié)題。前瞻性隨機(jī)III期多中心試驗(yàn)（NCT01566240）計(jì)劃招募770名參與者評價新輔助化療（紫杉醇80 mg/m2和卡鉑曲線下面積為2，周療，持續(xù)6周）的意義，均接受同步放化療（外照射和近距離放療加順鉑化療共5周），主要終點(diǎn)為OS。

局部晚期宮頸癌的預(yù)后 局部晚期宮頸癌預(yù)后因素包括：年齡、種族、分期、組織學(xué)類型、分級、淋巴結(jié)受累和定位、腫瘤體積、體能狀態(tài)和所接受的治療。一般來講，局部晚期宮頸癌患者同步放化療后5年總生存率約70％。

轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性疾病的治療 宮頸癌復(fù)發(fā)包括盆腔局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局限于盆腔或陰道上段的復(fù)發(fā)療效較好，方案取決于既往接受的治療，接受過放療的患者可行子宮切除術(shù)或盆腔臟器廓清，對于未接受過放療或不適合手術(shù)者可選擇放療。鉑為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合貝伐單抗是復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移患者的治療選擇，對于既往接受順鉑化療的患者卡鉑聯(lián)合紫杉醇可能獲益。GOG 240試驗(yàn)采用貝伐單抗聯(lián)合鉑類化療治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性宮頸癌患者，與單純化療相比，中位OS延長3.5個月（16.8 vs 13.3個月, HR 0.77 95％CI 0.62-0.95）。盡管貝伐單抗可延長晚期疾病患者的生存期，但由于價格昂貴，限制了在中低收入國家的應(yīng)用。

免疫療法 基于KEYNOTE-158（NCT02628067）試驗(yàn)結(jié)果，PD-1抑制劑Pembrolizumab已獲FDA批準(zhǔn)治療晚期宮頸癌，可在化療期間或化療后應(yīng)用；CheckMate358研究應(yīng)用PD-1抑制劑nivolumab治療19例晚期宮頸癌患者，客觀緩解率為26.3％（95％CI 9.1-51.2），疾病控制率為68.4%；GOG 3016（NCT03257267）EMPOWER-Cervical 1是第一個前瞻性隨機(jī)III期試驗(yàn)，正在比較復(fù)發(fā)性、持續(xù)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者PD-1抑制劑cemiplimab與化療的療效。

ADXS11-001（減毒單核細(xì)胞增生李斯特菌細(xì)菌疫苗-宮頸癌治療性疫苗）III期臨床試驗(yàn)（NCT02853604）正在招募患者，用以高風(fēng)險、局部晚期宮頸癌的輔助治療。BEATcc（NCT03556839）研究旨在比較鉑類、紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗和PD-L1抑制劑atezolizumab與鉑類、紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性、持續(xù)性或復(fù)發(fā)性宮頸癌的療效，是一項(xiàng)隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)，目前正在招募患者。研究發(fā)現(xiàn)HPV靶向自體T細(xì)胞治療轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者可達(dá)到臨床完全緩解，NCT03108495 II期研試驗(yàn)究正在進(jìn)行中。

爭議、不確定和突出的問題

一個懸而未決的問題是放化療后附加化療是否能夠改善生存，OUTBACK正在著手解決這一難題，RTOG 0724（NCT00980954）旨在關(guān)注早期高風(fēng)險宮頸癌患者根治性子宮切除術(shù)后附加化療的療效。

IMRT應(yīng)用于局部晚期宮頸癌的治療，可適當(dāng)增加腫瘤區(qū)域照射劑量，同時減少對正常組織的輻射，建議有條件的治療中心開展大型前瞻性研究；TIME-C試驗(yàn)比較了術(shù)后IMRT與3D適形放療的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)IMRT可減少急性胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)的毒性。

目前一些臨床試驗(yàn)正在探索宮頸癌潛在的生物靶標(biāo)，如：PI3K/AKT/mTOR途徑、Erb-B2受體酪氨酸激酶3（ERBB3）、通過雙酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼途徑間接靶向調(diào)控BCAR4基因的擴(kuò)增和融合等。

中低收入國家宮頸癌治療和研究相關(guān)挑戰(zhàn) 中低收入國家宮頸癌的治療面臨眾多挑戰(zhàn)，包括經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療人員缺乏，宮頸癌前病變和宮頸癌治療設(shè)備不足，血液制品和麻醉藥物短缺，放療設(shè)備落后，地理政治因素等，如戰(zhàn)爭、環(huán)境災(zāi)難和衛(wèi)生設(shè)施缺乏。非洲國家由于艾滋病肆虐，宮頸癌患者的治療困難重重，迄今為止，艾滋病群體宮頸癌相關(guān)研究尚屬空白。

結(jié)論 早期低危宮頸癌患者，保留生育功能的治療已成為標(biāo)準(zhǔn)治療，IMRT技術(shù)進(jìn)步使局部晚期患者治療的相關(guān)毒性大大減少，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者免疫療法具有臨床應(yīng)用前景。在早期患者的手術(shù)治療、局部晚期患者的輔助治療和姑息治療方面正在進(jìn)行一些臨床探索，將逐步改善患者的結(jié)局。宮頸癌是全球范圍內(nèi)健康巨大差異的代表，大約90％的患者來自中低收入國家，其發(fā)病率和疾病特異性死亡率不斷增加，最終HPV疫苗接種和宮頸癌篩查能夠?yàn)閷m頸癌的預(yù)防提供強(qiáng)大保證。