作者：沙文彬

單位：甘肅省臨夏州人民醫(yī)院

大家對(duì)前一段時(shí)間，發(fā)生在山東聊城的“假藥門(mén)”事件，應(yīng)該記憶猶新：腫瘤科的陳醫(yī)生，向一位晚期癌癥患者，好心推薦了一種抗癌藥?；颊咦孕匈?gòu)買(mǎi)、服用了印度產(chǎn)的仿制藥后，也無(wú)力回天。

但患者過(guò)世后，家屬卻以醫(yī)生開(kāi)“假藥”為由，進(jìn)行索賠。上演了現(xiàn)實(shí)版的“東郭先生與狼”、“農(nóng)夫與蛇”、“郝建與老太太”。

縱觀此事，處于核心的，是一款新型抗癌藥——卡博替尼。由于它在我國(guó)并未獲批、上市，因此被藥監(jiān)部門(mén)認(rèn)定為“假藥”。

但是這樣帶引號(hào)的“假藥”，可絕不只是一兩種。由于中外藥品審批體制的差異，很多國(guó)外上市的新藥、特效藥，在中國(guó)都處于“假藥”的尷尬境地。

而今天，我們就要說(shuō)一說(shuō)，近幾年來(lái)這些“假藥”中，最為耀眼的新星——單克隆抗體藥物。

為什么說(shuō)單克隆抗體藥物，是最閃耀的呢（沒(méi)有之一）？看看下面幾個(gè)例子，你就明白了。

年過(guò)九旬的美國(guó)前總統(tǒng)卡特，罹患晚期黑色素瘤，并多發(fā)轉(zhuǎn)移。但是，使用了一種單克隆抗體藥物（俗稱(chēng)K藥）后，卻奇跡般的痊愈了。

自2014年以來(lái)，蟬聯(lián)全球藥物銷(xiāo)售額冠軍的，是一種單克隆抗體藥物——修美樂(lè)（humira）。該藥2018年在全世界的銷(xiāo)售額，更是高達(dá)驚人的200億美元。真是比爾蓋茨見(jiàn)了，也分外眼紅。

而2018年全球藥物銷(xiāo)售額TOP10榜單中，居然有7種是單克隆抗體藥物！

2018年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，頒給了美國(guó)科學(xué)家艾利森和日本科學(xué)家本庶佑，以表彰他們?cè)谕ㄟ^(guò)抑制免疫負(fù)調(diào)控，而實(shí)現(xiàn)癌癥的治療中做出的貢獻(xiàn)。而這種療法的核心，就是利用單克隆抗體藥物（前述的K藥就是其中一種）。

單克隆抗體藥物，如同醫(yī)者手中的“神奇子彈”，使人類(lèi)對(duì)很多以前束手無(wú)策的疾病，有了行之有效的治療手段。它不僅對(duì)腫瘤的治療，而且對(duì)自身免疫性疾病、感染性疾病、消化系統(tǒng)疾病等都產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。

因此，檢驗(yàn)人——作為醫(yī)生的左膀右臂——十分有必要了解這些新興的藥物和療法。特別是，單克隆抗體藥物，同其他藥物一樣，對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果可能產(chǎn)生干擾，這尤其需要引起我們的重視。

說(shuō)到單克隆抗體，對(duì)檢驗(yàn)人來(lái)說(shuō)，并不陌生。現(xiàn)今在化學(xué)發(fā)光等免疫檢測(cè)中，使用的幾乎都是單克隆抗體。

而以抗體作為藥物，也不是啥新鮮事。比如，在發(fā)生乙肝職業(yè)暴露后，要注射的乙肝免疫球蛋白，就是一種抗體。只不過(guò)它屬于多克隆抗體，即其中同時(shí)存在針對(duì)多個(gè)抗原位點(diǎn)的不同抗體。

而單克隆抗體藥物，則利用了其高度的特異性，去專(zhuān)門(mén)地結(jié)合某一類(lèi)細(xì)胞或蛋白，從而達(dá)到對(duì)疾病的“精確打擊”，就如同現(xiàn)代戰(zhàn)爭(zhēng)中的精確制導(dǎo)炸彈。這樣就避免了化療、放療和其他藥物治療中，常見(jiàn)的“殺敵一千，自損八百”的尷尬處境。

以前述的神藥“K藥”為例，它的活性組分是帕博利珠單抗（pembrolizumab），它能特異性的結(jié)合T細(xì)胞上的PD-1（程序性細(xì)胞死亡蛋白1），從而阻止了腫瘤細(xì)胞利用PD-1，來(lái)逃避免疫系統(tǒng)的打擊。這樣就重新激活了人體的免疫系統(tǒng)，使其可以消滅癌細(xì)胞。

單克隆抗體藥物的發(fā)現(xiàn)和使用，會(huì)同上個(gè)世紀(jì)青霉素的發(fā)現(xiàn)和使用一般，對(duì)疾病的治療，產(chǎn)生一場(chǎng)深遠(yuǎn)的革命。

對(duì)于抗體的大Y型結(jié)構(gòu)，想必大家都是耳熟能祥，在此不再贅述。不熟悉的童鞋，看著下面的圖面壁去。

由于最初的單克隆抗體，是由小鼠的漿細(xì)胞，與骨髓瘤細(xì)胞融合后產(chǎn)生的，也就是所謂的鼠源性抗體。因此，這些單抗注射到人體內(nèi)，會(huì)有很強(qiáng)的免疫原性，導(dǎo)致出現(xiàn)人抗鼠抗體。這會(huì)造成其藥效不佳，且副反應(yīng)很多。

因此，為了減少其免疫原性、提高藥效。人們利用基因工程等技術(shù)，相繼開(kāi)發(fā)出了嵌合抗體（擁有>65%的人類(lèi)氨基酸序列）、人源化抗體（>85%）、全人源化抗體（>95%）。隨著這些單克隆抗體內(nèi)，人類(lèi)氨基酸序列的增加，其免疫原性不斷下降。

對(duì)于單克隆抗體藥物的英文命名，是有一套規(guī)范的。仍以之前的K藥為例，其通用品帕博利珠單抗的英文是：

pembrolizumab

這個(gè)單詞是不是看著很長(zhǎng)，很唬人？根本搞不清它是什么鬼。

但是別害怕，這個(gè)詞其實(shí)可以分為四部分。我們一一來(lái)剖析。

詞尾mab是所有單克隆藥物的詞根，取自單克隆抗體的英文字頭monoclonalantibidy。

前面的zu代表它是人源化的抗體，一般漢語(yǔ)會(huì)音譯為“珠”。此外，全人源的則用u,嵌合抗體是xi，鼠源的是o。

zu前面的li（或者會(huì)用lim），代表該藥是治療免疫系統(tǒng)疾病的；而治療腫瘤的則用tu/tum為標(biāo)志，治療病毒感染的以vi表示等。

而最前方的前綴pembro則是該物質(zhì)的專(zhuān)有名稱(chēng)。

了解了這一套規(guī)律，我們就可以依葫蘆畫(huà)瓢了?？纯聪旅娴倪@個(gè)詞：

rituximab

從上面的命名規(guī)則，我們可以看出，它是一種單克隆抗體藥物（mab），屬于嵌合抗體（xi），而且是治療腫瘤的（tu）。

是不是瞬間覺(jué)得，英語(yǔ)也so easy呢？看到這么復(fù)雜的專(zhuān)業(yè)名詞，也秒懂了。

不過(guò)，遺憾的是，對(duì)單克隆抗體藥物的中文命名和譯名，還沒(méi)有形成一套規(guī)范。

隨著越來(lái)越多的患者，使用單克隆抗體藥物。此類(lèi)藥物對(duì)各種臨床檢驗(yàn)結(jié)果的干擾，成了檢驗(yàn)人不得不面對(duì)和解決的問(wèn)題。

多發(fā)性骨髓瘤的患者，在使用達(dá)雷姆單抗（daratumumab）治療后，進(jìn)行輸血檢驗(yàn)時(shí)，會(huì)出現(xiàn)不規(guī)則抗體假陽(yáng)性、直接抗球蛋白試驗(yàn)假陽(yáng)性，從而阻礙紅細(xì)胞配型的成功。

而使用利妥昔單抗（rituximab）等的患者，在器官移植前，進(jìn)行HLA配型時(shí)，會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果，從而錯(cuò)失合適的供體。

奧馬珠單抗（omalizumab）被用來(lái)治療嚴(yán)重的過(guò)敏性哮喘，在其使用過(guò)程中，需要檢測(cè)血清中游離IgE的濃度。但是在一些免疫檢測(cè)平臺(tái)上，該單抗的存在，會(huì)使游離IgE的濃度假性偏低。這會(huì)導(dǎo)致醫(yī)生錯(cuò)誤的減少藥物劑量，以致患者的哮喘加重。

一位腎移植后的患者，由于超高的甲狀旁腺素（PTH）結(jié)果，進(jìn)行了甲狀旁腺切除術(shù)。但術(shù)后發(fā)現(xiàn)PTH結(jié)果，其實(shí)是受到了人抗鼠抗體的干擾。

患者體內(nèi)的人抗鼠抗體，則是由于他在腎移植后，為了防止排異反應(yīng)，使用了鼠源性單克隆抗體藥物muromonab（這也是第一個(gè)上市的單抗類(lèi)藥物，因?yàn)閱?wèn)世太早，所以其命名不符合前述的規(guī)范）。

對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的治療，已有多種單抗藥物上市。而這些藥物，在患者為了監(jiān)測(cè)病情，進(jìn)行血清蛋白電泳和免疫固定電泳時(shí)，會(huì)與患者自身的M蛋白疊加或并列出現(xiàn)，從而對(duì)患者治療效果的監(jiān)測(cè)和解讀，造成干擾。

此外，單克隆抗體藥物，是否會(huì)對(duì)諸如生化反應(yīng)等，常規(guī)的臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目造成干擾，也值得我們警惕。

隨著各種新藥物、新療法的不斷涌現(xiàn)，檢驗(yàn)人不應(yīng)只局限于鼓搗實(shí)驗(yàn)室的瓶瓶罐罐，而應(yīng)主動(dòng)的學(xué)習(xí)、了解這些新動(dòng)向。唯有如此，才能為疾病的診治，提供真正可信的結(jié)果。

參考文獻(xiàn)

[1]E Lázár-Molnár, J C Delgado. Implications of Monoclonal AntibodyTherapeutics Use for Clinical Laboratory Testing. Clinical Chemistry, 2019, 65, 393-405.

[2]B E Ostrov, D Amsterdam. The interference of monoclonal antibodieswith laboratory diagnosis: clinical and diagnostic implications.Immunological Investigations, 2013, 42, 673-690.