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EB病毒(Epstein－Barr virus，EBV)屬于人類皰疹病毒4(HHV－4)，人群感染率超過90%。原發(fā)性EBV感染中，EBV感染B淋巴細(xì)胞，在嬰幼兒通常無癥狀或輕微非特異性呼吸道感染癥狀，在年長兒可表現(xiàn)為傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM)，其臨床特征是發(fā)熱、咽扁桃體炎和頸部淋巴結(jié)大，可合并肝脾大和外周血異型淋巴細(xì)胞增高。在某些情況下EBV也可以感染T淋巴細(xì)胞，自然殺傷(NK)細(xì)胞和上皮細(xì)胞。EBV與許多惡性疾病相關(guān)，如Burkitt淋巴瘤、Hodgkin病、鼻咽癌、移植后淋巴增殖性疾病、慢性活動(dòng)性EBV感染(chronic active Epstein－Barr virus infection，CAEBV)等[1,2]。CAEBV是一種EBV感染T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞所致的一種淋巴增殖性疾病(lymphoproliferative disease，LPD)，在亞洲人群中常見[3,4]。 CAEBV通常繼發(fā)于原發(fā)性EBV感染后，以發(fā)熱、淋巴結(jié)病和脾腫大為主要特征。實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)高拷貝數(shù)EBV－DNA和/或異常的EBV相關(guān)抗體，病理學(xué)檢查可以在受損組織內(nèi)檢測(cè)到EBV編碼的RNA和多種病毒相關(guān)蛋白，同時(shí)多數(shù)患者無明確的免疫缺陷[2]。研究發(fā)現(xiàn)，盡早地為患者進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo－HSCT)是治愈該病的有效方法[3,5]。 1 CAEBV概念的提出及演變史 CAEBV由Virelizier等[6]于1978年首先提出，用于描述一組有著EBV持續(xù)感染血清學(xué)證據(jù)的非典型性疾病，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴組織增生、間質(zhì)性肺炎、血小板減少和單克隆高γ－球蛋白血癥。1984年又有學(xué)者將此類疾病稱為'慢性單核細(xì)胞增生綜合征'(chronic mononucleosis syndrome)，并強(qiáng)調(diào)需要排除惡性疾病、自身免疫性疾病和潛在的免疫缺陷[7]。1986年有學(xué)者將此類疾病歸納為'慢性、癥狀性EBV感染'(chronic，symptomatic EBV infection)[8]。直到1987年，CAEBV才最終被提出來[9]。 盡管存在命名的不一致，各項(xiàng)研究所報(bào)道的臨床表現(xiàn)和預(yù)后也不一致，但目前取得公認(rèn)的是CAEBV是一種預(yù)后較差的嚴(yán)重疾病，患者外周血中檢測(cè)到異常的抗EBV抗體和高拷貝的EBV－DNA，如不及時(shí)治療，預(yù)后往往很差[10]。 2 CAEBV的發(fā)病機(jī)制 至今為止，CAEBV的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。既往研究發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)存在針對(duì)EBV裂解期抗原的抗體滴度的升高和/或外周血及組織中病毒DNA拷貝數(shù)的升高，可以推斷CAEBV發(fā)病過程中存在受EBV感染細(xì)胞的異常增生和病毒復(fù)制。因此，對(duì)于EBV活化和/或受EBV感染細(xì)胞的淋巴增殖反應(yīng)機(jī)制的研究，以及EBV與宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用及宿主可能存在的基因背景差異，將成為對(duì)CAEBV發(fā)病機(jī)制研究中的重要方向。 2.1 EBV毒株 有幾項(xiàng)日本的研究曾設(shè)想某種特殊的病毒株與CAEBV的發(fā)生有關(guān)，該病毒株擁有高毒力或具有獨(dú)特的免疫逃避機(jī)制，但至今未見同一病毒株的CAEBV暴發(fā)或家族性傳播的報(bào)道，在近年來骨髓移植后的復(fù)發(fā)性CAEBV患者的研究中也沒有發(fā)現(xiàn)是同一種病毒株的感染，因此尚沒有足夠證據(jù)表明CAEBV由特殊EBV株引起[11]。 2.2 EBV感染的細(xì)胞類型 許多研究已發(fā)現(xiàn)CAEBV患者中，EBV主要感染T淋巴細(xì)胞和/或NK細(xì)胞，個(gè)別病例可以感染B淋巴細(xì)胞[12]，但還不清楚EBV如何感染T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞。而CD40－CD40配體信號(hào)途徑可能在受EBV感染的T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的長期存活中起重要作用[13]。 EBV感染的T淋巴細(xì)胞可以產(chǎn)生促炎性因子(IL－6和TNF－α)、Th1型炎性因子(IL－2和IFN－γ)和抗炎性因子[轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF－β1)]，這些升高的細(xì)胞因子與CAEBV的臨床癥狀相關(guān)。另外，在NK細(xì)胞型CAEBV患者中可以檢測(cè)到升高的IL－13[12]，具體產(chǎn)生機(jī)制目前還不清楚，但是可以部分解釋這類患者血清異常升高的IgE水平和蚊蟲叮咬過敏。在西方國家的CAEBV患者當(dāng)中，大部分是B淋巴細(xì)胞型[13]，而且癥狀與東亞(特別是日本)的患者相比要輕。 CAEBV患者中普遍存在EBV感染淋巴細(xì)胞的克隆性擴(kuò)增，大部分表現(xiàn)為單克隆性(monoclonality)，但也有少部分表現(xiàn)為寡克隆性(oligoclonality)或多克隆性(polyclonality)[14,15]。有學(xué)者曾在CAEBV患者淋巴結(jié)中觀察到普遍存在染色體異常，Kimura等[10]也曾報(bào)道50%CAEBV患者外周血單核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了染色體變異。 2.3 EBV感染和宿主免疫系統(tǒng)的相互作用 研究發(fā)現(xiàn)，CAEBV患者中EBV特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(CTL)的功能是下降的[16]?？乖禺愋訡D8＋T淋巴細(xì)胞在CAEBV患者外周血中數(shù)量明顯減少，并且檢測(cè)不到LMP－2特異性CD8＋T淋巴細(xì)胞，但在IM和正常攜帶者中檢出。由于LMP－2在CAEBV患者中表達(dá)，LMP－2特異性CD8＋T淋巴細(xì)胞的缺失使得EBV感染細(xì)胞逃避EBV特異性CTL的識(shí)別，從而出現(xiàn)較高的EBV載量[17]。 近年來研究提示，EBV可以導(dǎo)致受感染的淋巴組織發(fā)生轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生各種淋巴增殖性疾病，原因之一是EBV可以對(duì)微環(huán)境進(jìn)行改造，從而更有利于其增殖性的行為，包括產(chǎn)生多種可溶性細(xì)胞因子增加淋巴細(xì)胞的存活，通過多種機(jī)制逃避宿主的免疫監(jiān)視，如升高的IL－10、TGF－β可降低EBV特異性CTLs的功能等[18]。 2.4 宿主的基因背景 免疫功能正常的宿主應(yīng)具有針對(duì)EBV感染的免疫能力，因此有學(xué)者推斷CAEBV患者可能具有某種免疫系統(tǒng)的基因突變或缺陷，從而導(dǎo)致受EBV感染的細(xì)胞不能被清除。曾有學(xué)者在B淋巴細(xì)胞型CAEBV患者中發(fā)現(xiàn)過穿孔素基因的突變[19]，但多數(shù)CAEBV患者并沒有明確的基因缺陷。 3 臨床表現(xiàn) CAEBV的臨床表現(xiàn)形式多種多樣。在Kimura等[20]的一項(xiàng)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)其主要臨床表現(xiàn)包括持續(xù)或間斷發(fā)熱(92.7%)、肝大(79.3%)、脾大(73.2%)、肝功能異常(67.1%)、血小板減少(45.1%)、貧血(43.9%)，淋巴結(jié)病(40.2%)、蚊蟲叮咬過敏(32.9%)、皮疹(25.6%)、牛痘樣水皰病(9.8%)、腹瀉(6.1%)，以及眼葡萄膜炎(4.9%)等。42%的患者起病時(shí)表現(xiàn)為IM樣癥狀。危及生命的并發(fā)癥包括噬血細(xì)胞綜合征(24.4%)、惡性淋巴瘤(18.3%)、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)(15.9%)、肝衰竭(14.6%)、消化道潰瘍/穿孔(11.0%)、冠狀動(dòng)脈瘤(8.5%)、中樞神經(jīng)受累(8.5%)，心肌炎(6.1%)、間質(zhì)性肺疾病(4.8%)及白血病(4.8%)[9,20,21]。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院回顧性分析了2003年至2007年在該院住院的53例(男36例，女17例)CAEBV患者的臨床表現(xiàn)，發(fā)病年齡從2個(gè)月至14.6歲[平均(5.3±3.3)歲]，在發(fā)病初期，43.3%的患者表現(xiàn)為IM癥狀，5.7%的患者有蚊蟲叮咬過敏史。大部分患者有間歇性高熱(92.5%)、肝大(81.1%)、脾大(77.4%)，其他危及生命的并發(fā)癥包括噬血細(xì)胞綜合征(24.5%)、間質(zhì)性肺疾病(24.5%)、肝衰竭(15.1%)、惡性淋巴瘤(11.3%)、心血管系統(tǒng)損害(9.4%)、神經(jīng)系統(tǒng)損害(9.4%)和血管內(nèi)凝血(3.8%)；其中1例患者出現(xiàn)消化道潰瘍，1例發(fā)生急性白血病[21]。與國外研究相比，中國兒童CAEBV間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生較國外要高。 CAEBV的細(xì)胞膜免疫分型主要分為T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞亞型，少數(shù)為B淋巴細(xì)胞亞型，其中T淋巴細(xì)胞型最為常見，且預(yù)后較NK細(xì)胞型要差。CAEBV患者中T淋巴細(xì)胞型的主要特征為高熱、貧血、肝大、淋巴結(jié)病和高滴度的EBV相關(guān)抗體。NK細(xì)胞型主要特征有外周血中大顆粒的淋巴細(xì)胞增多、患者蚊蟲叮咬過敏和外周血中檢測(cè)到高滴度的IgE水平[12]。 4 實(shí)驗(yàn)室檢查 4.1 一般檢查 (1)外周血常規(guī)： 外周血細(xì)胞一系或多系減少，其中以血紅蛋白和血小板減少多見[9]，個(gè)別情況下患者白細(xì)胞和血小板會(huì)升高。(2)肝功能：血清轉(zhuǎn)氨酶升高，可占90%以上。其他較常見異常包括高膽紅素血癥、低清蛋白血癥、高三酰甘油血癥。(3)凝血功能：部分患者可以出現(xiàn)凝血酶原時(shí)間(PT)延長、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)延長、纖維蛋白原(FIB)降低、D－二聚體升高等。(4)骨髓檢查：多數(shù)病例為正常骨髓象，少數(shù)病例表現(xiàn)為血細(xì)胞減少。如合并噬血細(xì)胞綜合征，在疾病活動(dòng)期可發(fā)現(xiàn)骨髓中有明顯組織細(xì)胞增多伴噬血現(xiàn)象，但無惡變證據(jù)。(5)影像學(xué)檢查：合并間質(zhì)性肺疾病時(shí)可發(fā)現(xiàn)肺部間質(zhì)性改變，胸腔積液。腹部B超可發(fā)現(xiàn)腹腔積液、膽囊璧增厚和腎臟增大。合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)時(shí)，頭顱CT、磁共振表現(xiàn)為陳舊性或活動(dòng)性病灶，如腦實(shí)質(zhì)出血、萎縮、水腫，腦白質(zhì)和灰質(zhì)病變，髓鞘形成障礙和腦實(shí)質(zhì)鈣化等。(6)組織病理學(xué)檢查：組織病理學(xué)檢查受累器官(尤其是淋巴結(jié)和肝臟)中發(fā)現(xiàn)EBV感染的直接證據(jù)，并可以除外腫瘤等惡性疾病。 4.2 病毒學(xué)檢查 4.2.1 EBV血清學(xué)抗體檢測(cè) 應(yīng)用免疫熒光法測(cè)定血清EBV相關(guān)抗體已成為臨床常用手段，雖然各家實(shí)驗(yàn)室條件不同結(jié)果可能有所差別，但目前取得的共識(shí)是：CAEBV患者EBV－衣殼抗原(CA)－IgG抗體(≥1∶640)，早期抗原(EA)－IgG抗體(≥1∶160)，部分CAEBV患者可能只有循環(huán)中EBV－DNA的升高[22]。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院的回顧性分析顯示，CAEBV患者在診斷初期可以出現(xiàn)6種不同的血清抗體類型，見表1。CA－IgG血清抗體滴度變化很大，從1∶80至1∶20 480，40.8%的患者表現(xiàn)為高抗體滴度(≥1∶5 120)，12.2%的患者表現(xiàn)為低抗體滴度(≤1∶640)。  點(diǎn)擊查看表格 表1 慢性活動(dòng)性EB病毒感染患者不同的抗體反應(yīng)類型 Table 1 Types of antibody response in patients with chronic active Epstein－Barr virus infection 表1 慢性活動(dòng)性EB病毒感染患者不同的抗體反應(yīng)類型 Table 1 Types of antibody response in patients with chronic active Epstein－Barr virus infection
注：CA：衣殼抗原；EA：早期抗原；NA：核抗原 CA：capsid antigen；EA：early stage antigen；NA：nuclear antigen 4.2.2 EBV－DNA、RNA檢測(cè) EBV核酸載量檢測(cè)可以區(qū)分EBV健康攜帶者的低水平復(fù)制和EBV感染的多種疾病的患者高水平活動(dòng)性感染。實(shí)時(shí)熒光定量PCR(Real－time PCR)是目前最常用的監(jiān)測(cè)EBV核酸載量的方法，具有較高的敏感性和特異性。不同的EBV感染相關(guān)疾病進(jìn)行Real－time PCR檢測(cè)時(shí)所需的標(biāo)本也不相同，對(duì)IM和腫瘤患者，使用血清或血漿標(biāo)本；對(duì)于CAEBV，則外周血單個(gè)核細(xì)胞較好[23]。 其他可以使用的方法：在受累組織中(肝臟、淋巴結(jié)和腦等)進(jìn)行原位雜交，檢測(cè)含EBV編碼的小RNA(EBERs)。使用Southern雜交方法，在病變組織或外周血中檢測(cè)出EBV－DNA?；蛘哂妹庖呓M織化學(xué)免疫印跡法在受累組織中可檢測(cè)到EBV潛伏蛋白。 5 診斷和鑒別診斷 5.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 2005年國際上提出了CAEBV的診斷建議指南，該指南中不再強(qiáng)調(diào)診斷CAEBV時(shí)病程需大于6個(gè)月，而是建議綜合各方面因素來診斷。最近中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)感染學(xué)組、全國兒童EBV感染協(xié)作組提出了我國兒童CAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將有助于國內(nèi)兒童CAEBV的診治水平的提高[24]，見表2。  點(diǎn)擊查看表格 表2 慢性活動(dòng)性EBV感染的診斷標(biāo)準(zhǔn) Table 2 The diagnostic criteria of chronic active EBV infection 表2 慢性活動(dòng)性EBV感染的診斷標(biāo)準(zhǔn) Table 2 The diagnostic criteria of chronic active EBV infection
注：IM:傳染性單核細(xì)胞增多癥；EBV：EB病毒；VCA：病毒衣殼抗原；EA：早期抗原；EBV－EBERs：EBV編碼的小RNA；EBV－LMP1：EBV潛伏期膜蛋白1 IM：infectious mononucleosis；EBV：Epstein－Barr virus；EA：early stage antigen；VCA：virus capsid antigen；EBV－EBERs：EBV encoded RNAs；EBV－LMP1：EBV latent membrane protein 1 5.2 鑒別診斷 5.2.1 CAEBV 有可能為惡性淋巴瘤的前期表現(xiàn)，組織病理檢查很重要。同時(shí)要注意除外其他感染因素：如巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、腺病毒和利什曼原蟲、真菌、細(xì)菌等感染所致疾病。 5.2.2 其他免疫性疾病 某些原發(fā)免疫缺陷綜合征(Wiskott－Aldrich綜合征、X連鎖淋巴組織增殖綜合征和嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病等)，可以合并嚴(yán)重的EBV感染，臨床表現(xiàn)和CAEBV類似，需要注意鑒別。某些獲得性的免疫抑制疾病，如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)合并EBV感染時(shí)亦可出現(xiàn)與CAEBV相似的臨床表型。EBV還可誘發(fā)一些自身免疫疾病的發(fā)作，而自身免疫性疾病又可導(dǎo)致EBV復(fù)制增多，或者使得處于潛伏感染狀態(tài)下的EBV可再次活化，臨床出現(xiàn)發(fā)熱、肝功能損害等表現(xiàn)。 6 治療措施 6.1 抗病毒治療 研究發(fā)現(xiàn)阿昔洛韋、更昔洛韋、IFN－α、IL－2和阿糖胞苷等對(duì)CAEBV的治療均無明確療效[25]。免疫球蛋白只能中和循環(huán)中的病毒，對(duì)細(xì)胞內(nèi)潛伏的病毒沒有效果。 6.2 免疫抑制劑 糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素的短期應(yīng)用，可以緩解CAEBV的癥狀，因此曾被臨床廣泛采用。但是有報(bào)道指出，這類藥物并不能治愈CAEBV，對(duì)于原發(fā)或潛在疾病的治療同樣重要[26]。 6.3 免疫調(diào)節(jié)治療 IFN－α和IFN－γ作為免疫調(diào)節(jié)手段，均曾應(yīng)用于臨床，據(jù)稱可減輕CAEBV的癥狀，但這些研究缺乏遠(yuǎn)期隨訪，其療效還有待觀察。也有關(guān)于IL－2治療CAEBV有效的個(gè)例報(bào)道，但到目前為止，多數(shù)研究提示此類免疫調(diào)節(jié)治療無明顯治療效果[26]。某些細(xì)胞毒化療藥物，如環(huán)磷酰胺、蒽環(huán)類抗生素、長春新堿、依托泊苷(VP－16)和潑尼松等的應(yīng)用，可以短期內(nèi)緩解CAEBV的癥狀，但并不能治愈該病。而諸如自體淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK細(xì)胞)、自體EBV特異性CTLs細(xì)胞的輸注等治療方法，都曾造血干細(xì)胞移植術(shù)后并發(fā)EBV感染的淋巴增殖性疾病的治療，但遠(yuǎn)期效果還有待觀察[27,28]。 6.4 allo－HSCT治療 Gotoh等[5]報(bào)道了15例CAEBV患者采用HSCT后，中位生存期達(dá)40個(gè)月。近年美國的一篇回顧性研究認(rèn)為，HSCT在西方國家的CAEBV患者中是治療效果要優(yōu)于免疫化學(xué)療法[3]。日本的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在18例兒童CAEBV患者接受降低預(yù)處理劑量的HSCT后，3年無病生存率達(dá)(85.0±8.0)%，3年存活率達(dá)(95.0±4.9)%[29]。 因此，目前的研究顯示allo－HSCT是CAEBV的可治愈性方法，但也存在相關(guān)移植并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。在進(jìn)行干細(xì)胞移植前，可參考日本學(xué)者的聯(lián)合化療方案，控制病情。包括：第一步抑制被激活的T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞；第二步清除EBV感染的T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞，如果EBV載量下降小于1 log值，可重復(fù)化療或使用新的化療方案[29]。在化療過程中，根據(jù)EBV－DNA載量和臨床特征對(duì)疾病狀態(tài)進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估，如果化療期間疾病持續(xù)處于活動(dòng)狀態(tài)(發(fā)熱、持續(xù)性肝炎、明顯的肝脾淋巴結(jié)腫大、全血細(xì)胞減少和/或進(jìn)行性皮膚損害、外周血EBV－DNA升高)，應(yīng)盡快行干細(xì)胞移植。 參考文獻(xiàn) [1] MacsweenKF, CrawfordDH.Epstein－Barr virus－recent advances[J]. 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