作者：楊月

單位：北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

來(lái)源：醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕免疫頻道

在以上結(jié)果回報(bào)后，我們的鑒別診斷主要集中在以下幾種疾?。?/span>

1.白塞病：

支持點(diǎn)：反復(fù)口腔潰瘍、外陰潰瘍、多發(fā)性后極部鱗狀上皮細(xì)胞病變是一種脈絡(luò)膜病變；

不支持點(diǎn)：嚴(yán)重貧血＋血小板減少、鼻咽部占位、四肢皮下瘀斑、嚴(yán)重的消耗癥狀。

2.肉芽腫性多血管炎：

支持點(diǎn)：口腔潰瘍、鼻咽部占位；

不支持點(diǎn)：無(wú)下呼吸道、腎臟受累，ANCA陰性。

3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡：

支持點(diǎn)：口腔潰瘍、貧血＋血小板減少、心包積液；

不支持點(diǎn)：鼻咽部占位、無(wú)自身抗體陽(yáng)性。

4.骨髓增生異常綜合征：

支持點(diǎn)：貧血＋血小板減少、骨髓涂片及流式有紅系病態(tài)造血提示；

不支持點(diǎn)：隨后的骨髓染色體核型、基因表達(dá)譜及點(diǎn)突變分析均無(wú)異常。

5.腫瘤：

支持點(diǎn)：鼻咽部占位、消耗癥狀明顯；

不支持點(diǎn)：慢性病程無(wú)法完全用腫瘤解釋。

入院之初，考慮到系統(tǒng)性血管炎可能性大，在與患者及家屬充分溝通后給予甲潑尼龍20mg qd靜點(diǎn)治療?；颊叩目谘什堪Y狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，1周后出現(xiàn)了發(fā)熱，Tmax 38.7度，血培養(yǎng)回報(bào)陰性，加用廣譜抗生素治療無(wú)效。而這一過(guò)程中監(jiān)測(cè)血象，血色素及血小板呈進(jìn)行性下降的趨勢(shì)，鼻腔腫物處間斷少量出血。

為了進(jìn)一步明確鼻咽部占位性質(zhì)，我們反復(fù)溝通再次建議患者完善鼻咽部腫物活檢。然而此時(shí)因患者血小板減低明顯，耳鼻喉科在向患者交代手術(shù)存在較大出血等風(fēng)險(xiǎn)后，患者及家屬態(tài)度更加強(qiáng)硬拒絕活檢。

也就是說(shuō)“此路不通”，無(wú)法拿到病理學(xué)證據(jù)。我們恐怕只能曲線救國(guó)，再去從其他線索中試圖發(fā)現(xiàn)點(diǎn)蛛絲馬跡……

患者10年前曾經(jīng)出現(xiàn)視力下降的表現(xiàn)，當(dāng)時(shí)我院的診斷是“多發(fā)性后極部鱗狀上皮細(xì)胞病變（APMPPE）”，經(jīng)過(guò)激素治療是有一定程度改善的。這一病變究竟是什么性質(zhì)？它的病因都有哪些？10年前這眼部的病變和患者全身的其他表現(xiàn)可以用一元論來(lái)解釋嗎？

通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)我們了解到，APMPPE最早為Gass于1968年首先報(bào)道，通常為一種獨(dú)立疾病，亦與其他全身炎癥相關(guān)聯(lián)（譬如既往曾有GPA相關(guān)APMPPE的報(bào)道）。病毒感染可能為首要致病因素，可能是以病毒為抗原所致的免疫性反應(yīng)引起全身某些血管的病變（如脈絡(luò)膜毛細(xì)血管炎癥性阻塞），從而影響了視網(wǎng)膜色素上皮層的正常功能。那么具體到我們的患者，結(jié)合其口腔潰瘍、鼻咽部腫物，此次入院查血EBV－DNA陽(yáng)性，需要鑒別的主要集中在GPA和病毒感染兩方面。而其APMPPE出現(xiàn)在10年前，莫非那時(shí)疾病已經(jīng)出現(xiàn)？

帶著這樣的疑問(wèn)，我們?cè)俅蜗蚧颊呒凹覍俜磸?fù)詢問(wèn)病史。這一次我們出乎意外的得到了這么一段深埋的病史--

10余年前患者自覺(jué)易“感冒”而外院就診，檢查發(fā)現(xiàn)EB病毒IgM抗體陽(yáng)性，EBV－DNA情況不詳。在隨后的數(shù)年內(nèi)，患者曾先后接受了更昔洛韋抗病毒、血漿置換等多種治療，然而此后的多次復(fù)查，其EB病毒抗體均為陽(yáng)性（具體不詳）。

顯然，在與EBV的搏斗中，患者消耗了大量的精力，身心俱疲。這恐怕就是她入院時(shí)所說(shuō)的“活過(guò)這多半輩子凈看病了”的原因之一。而此次因“白塞病”加重入院，患者顯然并未將當(dāng)時(shí)的EB病毒感染與現(xiàn)在的病情聯(lián)系在一起，這段病史也就在入院之初被非刻意的隱瞞了下來(lái)。

這時(shí)，我們之前還是一團(tuán)亂麻的思緒逐漸清晰了起來(lái)……

EB病毒（即Epstein-Barr病毒）屬于皰疹病毒γ亞科，1964年由Epstein、Archong和Barr首次在建立的伯基特淋巴瘤細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)。該病毒通過(guò)唾液傳播，在免疫功能正常的個(gè)體，原發(fā)感染EB病毒在口咽上皮細(xì)胞復(fù)制，最后潛伏在B淋巴細(xì)胞，可無(wú)癥狀或出現(xiàn)傳染性單核細(xì)胞增多癥，具有自限性，數(shù)周后癥狀減輕直至消失。個(gè)別情況下，EB病毒感染后可出現(xiàn)慢性或復(fù)發(fā)性傳染性單核細(xì)胞增多癥癥狀，伴隨EB病毒抗體異常改變，稱(chēng)為慢性活動(dòng)性EB病毒感染（CAEBV）。目前認(rèn)為該病是一種易發(fā)展為淋巴瘤、鼻咽癌、病毒相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征、間質(zhì)性肺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，進(jìn)而發(fā)展為多臟器衰竭的淋巴組織增生性疾病。

上圖引自N Engl J Med 2006; 355:2708-2709.

CAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)有1988年的Straus標(biāo)準(zhǔn)及在此基礎(chǔ)上由美國(guó)國(guó)立健康研究所修訂的標(biāo)準(zhǔn)。主要包括以下幾部分：

I. 下述情況持續(xù)6個(gè)月以上

A）從EB病毒原發(fā)感染開(kāi)始癥狀持續(xù)

B）EB病毒抗體滴度異常（包括抗VCA-IgG≥1:5120,抗EA抗體≥1:640或EBNA抗體<>

II. 主要臟器受損的組織學(xué)標(biāo)志

A）淋巴結(jié)炎

B）噬血現(xiàn)象

C）腦膜腦炎

D）持續(xù)性肝炎

E）脾腫大

F）間質(zhì)性肺炎

G）骨髓增生不良

H）視網(wǎng)膜炎

III. 證實(shí)受損組織或外周血中EB病毒數(shù)量增多

A）受損組織中EB病毒 DNA、EB病毒 RNA或蛋白增多

B）外周血中EB病毒 DNA水平增高

診斷CAEBV需滿足上述每一項(xiàng)中的至少一條；并排除任何已知的免疫功能低下包括HIV感染。

如果用CAEBV來(lái)解釋?zhuān)坪趸颊叩暮芏嗯R床表現(xiàn)就可以說(shuō)得通了。而MDS的診斷必須排除其他可引起血細(xì)胞減少及病態(tài)造血的克隆性或非克隆性造血系統(tǒng)及非造血系統(tǒng)疾病，其中便包括病毒感染（HCV、HIV、CMV、EBV及其他）。這樣來(lái)看，患者的骨髓用EB病毒而非MDS解釋更加合適。

那么患者的發(fā)熱、貧血及血小板減少的加重、骨髓中見(jiàn)到的噬血現(xiàn)象……我們盡快外送了噬血細(xì)胞綜合征的相關(guān)檢查，結(jié)果顯示sCD25活性＞44000↑（正常＜6400）、NK細(xì)胞活性減低；復(fù)查FIB-c持續(xù)降低≤1.5g/L，D－Dimer、FDP明顯升高；復(fù)查SF 2473ng/ml。噬血細(xì)胞綜合征的診斷基本明確。

這時(shí)，外送的EB病毒抗體回報(bào)：EBNA IgG、IgA，VCA IgA、IgG（＋）。這樣來(lái)看，患者的診斷基本明確：

CAEBV

噬血細(xì)胞綜合征

DIC

參照原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征（HLH）－2004的治療方案，予患者加用地塞米松＋CsA方案，因其血小板嚴(yán)重減低暫未加用依托泊苷（VP），同時(shí)聯(lián)合IVIG及間斷輸注血漿及抗生素的治療。而針對(duì)CAEBV，目前仍然缺乏規(guī)范而有效的治療方案，很少有徹底根治的病例。抗病毒治療、CD20單抗等都未被證實(shí)存在確切的治療作用。CAEBV治療根本應(yīng)為重建機(jī)體對(duì)EB病毒的有效免疫，徹底消除被EB病毒感染或克隆增殖的淋巴細(xì)胞。因此輸注自體或供體EB病毒特異性T細(xì)胞或造血干細(xì)胞移植應(yīng)為有前景的治療。但因此患者已出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征，鼻咽部占位為腫瘤的可能性極大，干細(xì)胞移植已非合適時(shí)機(jī)。

回天乏術(shù)，患者最終還是出現(xiàn)了多臟器衰竭離我們而去。

遺憾和收獲

這個(gè)病例相對(duì)曲折、復(fù)雜。最大的遺憾，恐怕是未能得到鼻咽部占位的病理結(jié)果。即使我們反復(fù)建議家屬完善尸檢，最終家屬還是放棄了這一選擇。

我常想，如果患者早點(diǎn)獲得鼻咽部占位的活檢，既可以進(jìn)一步鑒別肉芽腫性病變，也可以明確是否為長(zhǎng)期慢性活動(dòng)性EBV感染導(dǎo)致的鼻咽癌或鼻咽部NK/T淋巴瘤。那么是否有可能通過(guò)早期的放化療，避免腫瘤的進(jìn)展，甚至避免腫瘤導(dǎo)致的噬血細(xì)胞綜合征？

如果說(shuō)收獲，我想有三：

1.注意那些一元論不好解釋的蛛絲馬跡；

2.挖掘隱藏的病史；

3.跳出之前的診斷，不要讓它限制你的思考、

最后，希望這個(gè)病例的分析與你有所啟示。

Arch Ophthalmol, 1968, 80: 177-185.

Retina. 2000;20(4):419-20.