隨著肥胖及其相關(guān)代謝綜合征全球化的流行趨勢，非酒精性脂肪性肝病現(xiàn)已成為歐美等發(fā)達國家和我國富裕地區(qū)慢性肝病的重要病因，患病率約15%～40%，其中10～20%的非酒精性脂肪肝病患者會發(fā)展為非酒精性脂肪肝炎（NASH），預(yù)計全球范圍內(nèi)NASH的發(fā)病率在3～5%，在糖尿病人群中發(fā)病率會提高至22%。而NASH患者中約有15～25%的病人會發(fā)展成為肝硬化，鑒于全球肥胖和糖尿病的盛行，估計到2030年非酒精性脂肪性肝炎有關(guān)的肝臟死亡人數(shù)將會增加178％。

那什么是非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝炎呢？

非酒精性脂肪性肝?。?/span>NAFLD）是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷。包括單純性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）又稱代謝性脂肪性肝炎，是一種常見的慢性肝病，表現(xiàn)為嚴重的肝臟脂肪堆積和炎癥反應(yīng)，常常伴有纖維化和代謝紊亂，最終導(dǎo)致更為嚴重的肝硬化和肝癌。是病理變化與酒精性肝炎相似但無過量飲酒史的臨床綜合征，好發(fā)于中年特別是超重肥胖個體。

非酒精性脂肪性肝炎與肥胖、胰島素抵抗、II型糖尿病、高脂血癥等代謝紊亂關(guān)系密切，非酒精性脂肪肝炎早期癥狀不明顯，疾病進展緩慢，在無特殊治療的情況下某些患者病情可逆轉(zhuǎn)。病情惡化者可致瘢痕組織增生或肝纖維化，并進展為肝硬化，會有食欲缺乏、乏力、水腫、肌肉萎縮、消化道出血及肝衰竭等表現(xiàn)。對于NASH尚無特殊治療措施，只能通過控制體重、血脂等來穩(wěn)定病情發(fā)展。

據(jù)估計，我國目前因NASH導(dǎo)致的肝硬化約為109萬，預(yù)計到2030年，將增加到232萬。由于NASH的病因復(fù)雜，發(fā)病機制至今仍不明確，因此在研藥物的作用靶點相對分散，有的甚至作用靶點也不明確，現(xiàn)今能做的是改善生活方式及適當(dāng)控制體重。

目前NASH潛在治療靶點及相應(yīng)制劑主要有：

目前，全球多家大型制藥企業(yè)都在競相開發(fā)NASH新藥，而處于領(lǐng)先地位的是：

1、吉利德科學(xué)的selonsertib（GS-4997）是一種具有高度選擇性的、有效的細胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）抑制劑。

遺憾的是在2月12日，吉利德科學(xué)宣布其NASH在研藥物、ASK1抑制劑selonsertib（GS-4997）在第一個三期臨床錯過一級終點。這個叫做STELLAR-4的試驗招募877位NASH誘發(fā)代償期肝硬化患者，比較兩個劑量的selonsertib和安慰劑對纖維化的影響。結(jié)果用藥48周18毫克組有14.4%、6毫克組有12.5%、安慰劑組有12.8%患者至少改善一級纖維化，錯過預(yù)先設(shè)置的48周臨床終點。

2、奧貝膽酸（obeticholic acid， OCA）是Intercept公司的Ocaliva療法的有效成分。OCA是一種膽酸的類似物，是法尼酯X受體的全新激動劑，參與膽酸代謝和膽固醇代謝等重要代謝過程。

2月20日，Intercept公司公布了其NASH新藥、FXR受體激動劑奧貝膽酸（OCA，商品名Ocaliva）的第一個三期臨床頂層分析結(jié)果。這個名叫Regenerate的實驗招募2000多二、三級和287位一級（探索性人群）纖維化NASH患者，比較10毫克、25毫克兩個劑量Ocaliva和安慰劑對纖維化和肝脂肪蓄積的影響。結(jié)果用藥18個月高劑量組至少改善一級纖維化患者比例顯著高于對照組（23%對12%），低劑量組則未能達到統(tǒng)計顯著區(qū)分。另一個終點緩解脂肪肝兩個劑量都沒有達到。安全性是一個備受關(guān)注的問題，高劑量組有51%患者出現(xiàn)皮膚搔癢、9%患者因此退出試驗。

3、Elafibranor是Genfit公司開發(fā)的過氧化物酶體增殖因子活化受體α/δ(PPARα/δ)雙重激動劑,其通過多種機制改善非酒精性脂肪性肝炎癥狀,包括增加脂肪酸氧化和胰島素敏感性,改善脂質(zhì)譜,抗炎及抗纖維化。

2015年完成的歐美Ⅱb期臨床GOLDEN研究采用多中心?隨機?雙盲?安慰劑平行對照設(shè)計,設(shè)80,120mg2個劑量組,共納入276例NASH患者,主要終點是52周時NASH逆轉(zhuǎn)且無纖維化加重,結(jié)果未達主要終點,僅高劑量120mg組與安慰劑相比有顯著差異(19% vs 12%;風(fēng)險比2.31;95% CI 1.02~5.24;P=0.045),總體耐受良好,但觀察到血清肌酐輕度可逆性升高?一項Ⅲ期臨床試驗RESOLVE-IT(NCT02704403)已于2016年3月啟動,采用多中心?隨機?雙盲?安慰劑平行對照設(shè)計,擬入組2000例NAS評分≥4伴有纖維化F1期至F3期的NASH患者,主要終點包括肝組織學(xué)改善終點(72周NASH逆轉(zhuǎn))以及由全因死亡和肝臟相關(guān)臨床結(jié)局組成的復(fù)合終點,該試驗預(yù)計在2021年完成?

4、艾爾建（Allergan）公司的cenicriviroc（CVC）是一款強力免疫調(diào)節(jié)劑，它能夠阻斷趨化因子受體CCR2和CCR5的功能。

在IIb期CENTAUR研究中，Cenicriviroc治療1年可使NASH不發(fā)生惡化的情況下使肝纖維化程度至少改善1個分期，具有臨床意義。鑒于獨特的作用機制和良好的安全性，CVC被認為是NASH復(fù)合療法的理想組分之一，已被FDA授予治療NASH合并肝纖維化的快速通道資格。