隨著高活性抗病毒治療藥物的問世，HIV感染者死于AIDS相關疾病的幾率越來越低。然而，HIV感染者仍有很高的風險罹患癌癥和非AIDS相關惡性腫瘤，如肺癌、肛門癌、霍奇金淋巴瘤、口腔癌或喉癌，這些腫瘤已經成為HIV感染患者的主要死亡原因之一。在HIV感染者中，因為藥物之間的交互作用和細胞毒性抗腫瘤藥物的免疫抑制特性，傳統(tǒng)的抗腫瘤細胞毒藥物具有一定的局限性。

目前，免疫檢查點抑制劑已經成為一些轉移性腫瘤的主要治療方式，然而，既往的臨床試驗多排除了HIV感染者。因此，在這類患者中，關于免疫檢查點抑制劑的臨床試驗數(shù)據(jù)非常稀少。本研究是一項系統(tǒng)性薈萃分析，旨在評估免疫治療用于HIV感染的晚期腫瘤患者的療效和安全性。

研究者系統(tǒng)性檢索了2018年4月16日之前的文獻，使用以下檢索詞來發(fā)現(xiàn)所有報道免疫檢查點抑制劑用于HIV感染患者的安全性和療效：HIV，ipilimumab，nivolumab，pembrolizumab，avelumab，atezolizumab和durvalumab。共檢索出49篇文獻。納入標準為HIV感染者接受免疫檢查點抑制劑作為晚期抗腫瘤治療方案。排除標準為誤診（即未診斷為腫瘤）、未包括HIV感染的患者和未評估免疫檢查點抑制劑治療。在初次檢索到的49篇文章中，共發(fā)現(xiàn)13篇文章符合HIV感染者接受免疫檢查點抑制劑治療的標準，見下圖所示。此外，研究者還回顧了2016-2018年的ASCO、AACR、SITC等大會摘要，共發(fā)現(xiàn)5篇相關摘要，納入了其中符合要求的4篇。

圖1. 文獻檢索流程圖

從11個病例報道和2個回顧性病例分析中，共發(fā)現(xiàn)40例HIV感染的晚期腫瘤患者接受免疫檢查點抑制劑治療；4個會議摘要中共發(fā)現(xiàn)33例患者，其中1個會議摘要為正在進行的臨床試驗，其余的3個為回顧性病例分析。患者的臨床特征總結見下表1。73例患者中，66例（90.4%）為男性，患者的平均年齡為56.1歲（范圍：30-77歲）。最常見的腫瘤類型為非小細胞肺癌（25/73；34.2%），其次為黑色素瘤（16/73；21.9%）和卡波氏肉瘤（9/70；12.3%）。73例患者中，62例（84.9%）接受抗PD-1單抗治療，6例（8.2%）接受抗CTLA-4單抗治療，4例（5.5%）接受抗PD-1聯(lián)合抗CTLA-4單抗聯(lián)合治療，1例接受依匹木單抗序貫納武利尤單抗治療。73例患者中，69例（95%）患者在開始免疫檢查點抑制劑治療時接受抗病毒治療。其中37例的基線病毒負荷已知，31例（83.8%）不能檢測到病毒負荷。

表1. 73例HIV感染的晚期腫瘤患者的臨床特征

安全性分析：免疫檢查點抑制劑的總體耐受性良好，下表2總結了納入5例或以上患者的研究。3級或以上的免疫相關不良事件包括胰島素依賴型糖尿病、結腸炎、肌炎和肝炎，70例患者中共觀察到6例（9%），這6例患者中，4例（67%）接受ipilimumab治療。所有的研究均未報道在免疫檢查點抑制劑治療期間出現(xiàn)免疫活性炎癥綜合癥。1例患者在接受免疫檢查點抑制劑治療前出現(xiàn)隱性梅毒和卡波氏肉瘤，未影響治療。3例患者合并慢性肝炎感染，在接受免疫檢查點抑制劑治療后均未發(fā)現(xiàn)肝功能的任何改變。

表2. 晚期腫瘤患者接受免疫檢查點抑制劑治療的相關研究

73例患者中，34例（47%）患者有治療前后的HIV病毒負荷；28例基線時未檢測到HIV負荷的患者，2例（7%）患者治療后的HIV病毒負荷可檢測到。6例可檢測到HIV負荷的患者，5例患者的病毒負荷下降，這5例患者中，4例患者在接受免疫檢查點抑制劑治療后，未能再檢測到HIV負荷：1例患者在開始免疫檢查點抑制劑治療后開始抗病毒治療，1例患者在免疫檢查點抑制劑治療期間未改變抗病毒治療方案，2例患者在免疫檢查點抑制劑治療期間的抗病毒治療方案不詳。這一結果與帕博利珠單抗正在進行的臨床試驗的初步結果相似，在帕博利珠單抗治療復發(fā)或耐藥的惡性腫瘤伴HIV感染患者中，顯示抗PD-1單抗治療期間HIV表現(xiàn)為抑制狀態(tài)。

73例患者中，25例患者記錄到治療前后到CD4細胞計數(shù)變化。在這25例患者中，14例（56%）患者在開始免疫檢查點抑制劑治療后，表現(xiàn)為CD4細胞計數(shù)增加，11例（11%）表現(xiàn)為CD4細胞計數(shù)減少。CD4計數(shù)到平均變化為12.3/uL。

抗腫瘤活性：在45例有療效評價的患者中，大多數(shù)既往接受過系統(tǒng)性抗腫瘤治療。23例接受帕博利珠單抗或納武利尤單抗治療的非小細胞肺癌患者，7例（30%）觀察到療效；11例黑色素瘤患者，3例（27%）觀察到療效；8例卡波氏肉瘤患者，5例（63%）觀察到療效，總結見下表3，這些結果提示，免疫檢查點抑制劑在HIV感染患者中有抗腫瘤活性。 

表3. 不同疾病類型患者的客觀緩解率

表4. HIV感染的晚期癌癥患者中正在進行的免疫檢查點抑制劑的相關臨床研究

基于這一薈萃分析的結果，在缺乏確定的前瞻性研究數(shù)據(jù)的情況下，免疫檢查點抑制劑可以作為HIV感染的晚期腫瘤患者的有效治療選擇。后續(xù)有必要進行前瞻性的研究來明確免疫檢查點抑制劑用于HIV感染的晚期癌癥患者的抗病毒療效。