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【關鍵詞】 載藥微球；肝臟腫瘤；動脈化療栓塞術；禁忌證；適應證；“五位一體”模式

一、載藥微球的起源與發(fā)展

載藥微球化療栓塞術（Drug-Eluting Beads Transcatheter Aterial Chemoembolization，DEB-TACE）起源于20 世紀七八十年代介入治療發(fā)展初期，由動脈灌注化療藥物混合小顆粒的栓塞載體治療實體腫瘤演變而來。矽球是臨床最早應用的微球，1960 年Luessenhop 與Spence 將它用于腦血管內，1978 年KATO 公司制成含抗腫瘤藥物的乙基纖維素微球，首次將化療與栓塞結合在一起[1]。最初的載藥微球為粒徑大小不均一的球形微粒，是經交聯反應或熱降解等方法將化療藥物和載體（如明膠、淀粉、乙基纖維素、多聚乳酸等）簡單混合而成。早期微球雖然比傳統肝動脈化療栓塞術（Conventional Transcatheter Aterial Chemoembolization，c-TACE）能保持更加持久的局部有效藥物濃度，但仍存在載藥量小、微球形狀不穩(wěn)定、微球易聚集和堵塞導管、藥物釋放不均勻等問題。載藥微球問世之初，有研究者就提出理想的載藥微球應具有如下特點∶①粒徑大小適宜，可通過微導管進行遞送，且有多種粒徑大小供醫(yī)生根據具體血供情況的差異來選擇合適的規(guī)格；②載藥微球應具有良好的生物相容性，不會引起人體免疫應答或排斥反應；③載體顆粒間不易聚集堵管，對給藥裝置的要求低，且不會黏附聚集于給藥裝置上；④藥物的加載量能滿足治療所需的劑量；⑤能以可控的方式在病灶內釋放藥物，達到并維持局部治療的有效藥物濃度[2-3]。

現在臨床上應用的微球直徑多在50～900 μm之間，顆粒大小均勻、不易粘附聚集、組織分布好、有一定懸浮性，可到達末梢循環(huán)而有效阻斷其血供，不僅可以用于肝臟的原發(fā)惡性腫瘤，也可在不可切除的肝部轉移性病灶[4]、肺部腫瘤、軟骨肉瘤[5]、惡性腎上腺外嗜鉻細胞瘤[6]、肝臟移植前的橋接治療[7]中使用。載藥微球的藥物加載機制主要是通過陽離子與陰離子基團相互作用而結合藥物，同時利用微球的吸附能力提高載藥能力。載藥微球治療腫瘤的作用機制為吸附于微球的抗腫瘤藥物通過導管輸入到腫瘤供血動脈后，再緩慢釋放出來，使腫瘤區(qū)的藥物長時間地維持在較高水平，同時降低了體循環(huán)中的藥物濃度，減輕了全身的毒副反應。有研究發(fā)現與c-TACE 相比，DEB-TACE 患者術后的外周血藥濃度峰值較低，藥物持續(xù)時間更長，但DEB-TACE 的并發(fā)癥發(fā)生概率與c-TACE 類似[8-9]。DEB-TACE 利用微球的栓塞作用，可達到使腫瘤組織局部缺血、缺氧及壞死的目的，并可以利用壞死細胞釋放的物質，激活人體免疫系統來殺傷邊緣殘余的腫瘤細胞。動物實驗顯示，與單純動脈化療栓塞相比，DC Bead 微球可在保持外周血管內多柔比星藥物濃度降低70%～85%的同時，緩慢釋放藥物，使腫瘤局部藥物濃度在栓塞后3 d 達到高峰，并維持至7～14 d，多柔吡星載藥量的增加可以導致更大面積的腫瘤壞死[10]。Liu 等[11]研究顯示，與c-TACE相比，DEB-TACE 可明顯降低外周血的最大血藥濃度和曲線下面積；載藥微球可維持腫瘤局部較高的血藥濃度和外周血低藥物濃度，有效減少不良反應的發(fā)生。一項對520 例接受DEB-TACE 治療患者的隨訪調查顯示，經過多次DEB-TACE 的肝癌患者比首次接受DEB-TACE 的患者耐受性更好。在腫瘤數≥5 個或5 個原發(fā)性肝癌腫瘤直徑總和＞7 cm 的患者亞組中，c-TACE 和DEB-TACE 之間的存活狀態(tài)或疾病進展無顯著差異[12]。

目前，臨床上大規(guī)模應用于肝癌治療的載藥微球主要有DC/LC-Beads?（英國Biocompatibles 公司）、HepaSphere?/QuadraSpheres（美國Merit 醫(yī)療系統公司），以及國內生產的CalliSphere?（蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技公司）。DC/LC-Beads?利用陰離子磺酸鹽通過離子交換機制將帶正電荷的藥物，如多柔比星、表柔比星、伊立替康、吉西他濱等加載于微球上，微球直徑主要有100～300 μm、300～500 μm、500～700 μm、700～900 μm 等幾種規(guī)格，載藥量為5～45 g/L。HepaSphere?是一種生物相容性好、親水、不可吸收和可膨脹微球，不僅可通過離子交換與帶正電的多柔比星結合，還可通過吸水膨脹吸收不帶電荷藥物（如順鉑）。干燥狀態(tài)下規(guī)格有30～50 μm、50～100 μm、100 ～150 μm、150 ～200 μm等幾種。體外實驗顯示水溶液中微球直徑約增大為原來的2～3.5 倍，在人血漿中最大可增大4 倍，故可根據血管塑形達到更好的栓塞效果[13]。CalliSphere?具有良好的生物相容性及極好的可變彈性，可壓縮變形至50%，有較好的通導性，不易堵塞微導管，達到靶位后可以快速恢復至原狀，有75～150 μm、100 ～300 μm、300 ～500 μm、500 ～700 μm、700 ～900 μm、900～1200 μm 等幾種規(guī)格。臨床醫(yī)生可以根據腫瘤大小、血供情況和治療目的選擇不同的微球，從而達到理想的栓塞效果。100～300 μm 粒徑是最常用的載藥微球，相關統計顯示53%的法國患者應用了該粒徑的微球進行治療[14]。因常見載藥微球均為非降解型微球，需要警惕微球對周圍正常肝臟及臟器誤栓造成的損害。Lammer 等[15]進行的一項臨床試驗研究顯示，DEB-TACE 組的肝臟毒性低于c-TACE 組。所以在實際應用中一般不主張采用特別小的粒徑，以防止微球逃逸至肺部、大腦等其他器官造成意外后果。

關于載藥微球的應用尚處在廣泛而熱烈的探索中。在承載藥物方面，有學者提出不同于傳統載藥化療的方案，實驗性加載Vandetanib 等小分子多酪氨酸激酶抑制劑（MTKi）、舒尼替尼、索拉非尼或特異性抗血管內皮生長因子抗體貝伐珠單抗，可以發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用，有效彌補傳統化療藥物無法抑制腫瘤新生血管的缺點，Fuchs 等[16]將舒尼替尼和載藥微球結合，在兔模型上進行了實驗，利用靶向藥物定向作用于血管內皮細胞生長因子和血小板源性生長因子受體、抑制腫瘤局部新生血管的優(yōu)點，結果顯示微球可以快速裝載舒尼替尼并實現較高釋放率；模型動脈插管試驗結果顯示，實驗6 h、24 h 的局部舒尼替尼濃度分別為口服時的3.5 倍和1.3 倍，說明微球可以加載靶向藥物并在肝臟局部維持高濃度狀態(tài)。雖然目前將載藥微球與更多藥物進行結合的設想大多處于動物實驗階段，但實驗結果顯示出的巨大優(yōu)勢，揭示了載藥微球栓塞方面的新方向。同時也有研究探索聯合多種治療方式的綜合治療手段在臨床中的應用情況，近年研究已證實分子靶向藥物索拉非尼聯合栓塞治療可使中晚期肝癌患者的生存獲益[17]，提示載藥微球結合分子靶向藥物未來可能會成為一個具有良好前景的研究領域[18]。

二、DEB-TACE 的適應證與禁忌證

1. 適應證∶DEB-TACE 的適應證與c-TACE 類似∶原發(fā)性肝癌無外科手術機會或拒絕手術者；多發(fā)結節(jié)性肝癌（≥3 個）或巨塊型肝癌；于切除術前行局部治療創(chuàng)造手術機會；手術前局部治療減少術中出血與術后復發(fā)幾率；失去外科手術機會的中晚期肝癌患者姑息性治療；手術未能徹底切除或懷疑有其他微小病灶者；手術切除后復發(fā)者；肝轉移瘤；c-TACE 難治性肝癌；腫瘤出現出血、疼痛或較大的肝內動脈-門靜脈短路。

2.禁忌證∶患者有精神神經系統疾病或癥狀而無法配合手術；無法糾正的凝血功能障礙、家族性血友病及血管情況較差者；腫瘤體積過大，占全肝比例七成以上；預估患者生存期＜3 個月；門靜脈主干完全阻塞或出現有門脈高壓或逆流癥狀；局部合并嚴重感染；患者惡病質未改善或有器官衰竭癥狀，特別是心、肺、肝、腎功能嚴重損害者或有衰竭傾向者；大量腹水并伴少尿或無尿。肝功能嚴重障礙，肝硬化明顯，有嚴重黃疸；部分研究認為載藥微球對肝功能Child-Pugh C 級肝癌患者的安全性在可以接受的范圍內，但隨著Child-Pugh 評級的增高，死亡風險會有一定程度的增加[19-20]，治療效果也有所下降[21]，因此需要謹慎選擇治療方案。

三、載藥微球在肝臟惡性腫瘤中的應用

肝臟惡性腫瘤主要分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝轉移瘤兩種，其中原發(fā)性肝癌是我國惡性腫瘤的常見病、多發(fā)病，按組織學類型可以分為肝細胞癌、膽管細胞癌和混合細胞癌。繼發(fā)性肝轉移瘤是由身體其他部位的惡性腫瘤轉移所致，幾乎全身各部位的惡性腫瘤都可轉移至肝臟，其中一半以上肝轉移瘤來自腹腔內臟器的惡性腫瘤，如結直腸、胃、胰腺等。大多數肝臟惡性腫瘤患者確診時已處于中晚期，受腫瘤體積、數目、轉移等限制已不適合行外科手術切除，介入治療已經成為現階段我國肝臟惡性腫瘤最重要的治療手段之一，而TACE 作為介入治療中最主要的治療方式，更是得到了較大規(guī)模的應用。一項病例對照性研究[22]和一項包含23 個前瞻性研究的薈萃分析[23]結果均顯示，對結直腸癌肝轉移患者，DEB-TACE 治療可以獲得比90Y 微球治療更長的生存時間。另有研究顯示DEB-TACE 對患者的毒性要低于90Y 微球[24]。DEB-TACE 可以作為無法切除肝細胞癌最常用的治療方法之一[25]，對老年患者[26]、合并門靜脈血栓患者[27]是安全的，且與c-TACE 比較，接受DEB-TACE 治療的患者具有更短的住院時間和更好的生活質量[28]。DEB-TACE 提供了標準化的治療方法，具有可重復性，且與良好的臨床反應和更好的安全性相關[29]。

1.微球粒徑的選擇∶肝臟是典型的雙重血供器官，其循環(huán)通路十分豐富，其中全肝血流量的70%～75%由門靜脈供應，其余則由肝動脈等供應。對于肝臟惡性腫瘤，無論是原發(fā)性肝癌還是肝轉移瘤，絕大多數由肝動脈供血，較少數來自門靜脈供血且主要分布于惡性腫瘤組織周圍區(qū)域，另外還有5%～10%的表現為異常血供（即側支血供）[30]。正是由于絕大多數肝臟惡性腫瘤為肝動脈供血的特點為肝臟腫瘤患者行TACE 提供了操作的基礎∶（1）不同類型腫瘤的血供情況不同，根據血供多少不同，肝臟惡性腫瘤可以分為富血供腫瘤（如原發(fā)性肝癌、肝臟神經內分泌腫瘤等）、等血供腫瘤（如肝內膽管細胞癌、腸癌肝轉移等）和少血供腫瘤（如胰腺癌肝轉移等）。（2）肝內血管存在結構特點各異的微循環(huán)連接。肝內毛細血管直徑一般在7～9 μm，肝竇直徑在7～12 μm，毛細血管前終末微動脈直徑一般小于50 μm。肝竇前肝動脈有門靜脈滋養(yǎng)血管、膽管血管叢、功能性肝動脈門靜脈交通和肝動脈門靜脈直接交通四種途徑進入門脈系統。這些交通支直徑一般都在50 μm 之內。對肝內血管進行栓塞治療時，不同血管栓塞后會出現相應區(qū)域的繼發(fā)性改變。在進行載藥微球治療時，栓塞治療終點是以靶動脈栓塞、血流減少為主要目標，因此應注意對可能存在的供血血管進行完全栓塞。不同直徑的血管在栓塞后的結果不同∶對小于20 μm 的肝竇水平血管栓塞將引起肝臟局部梗死；動-靜脈吻合支的直徑大多在10～30 μm，對其栓塞可能會導致肝臟壞死；對小于200 μm 的肝內動脈進行栓塞，因其多為功能性終末動脈，栓塞后無肝內側支循環(huán)形成；而對較大肝動脈進行栓塞后首先會引起匯管區(qū)周圍肝細胞缺血，當肝小葉周邊動脈血供全部被阻斷時，才可能導致整個肝小葉壞死?？傊?，由于肝臟具有豐富血供及其獨特的微循環(huán)結構，在對肝臟惡性腫瘤進行微球栓塞時，要遵循的基本原則是既對惡性腫瘤的供血血管盡可能行完全栓塞，又要盡可能避免對周圍正常肝組織造成誤栓或栓塞過度，影響正常的肝臟功能。

不同腫瘤在進行微球栓塞治療時應根據不同血供情況來選擇微球粒徑。選擇合適粒徑大小的微球更容易輸送到腫瘤內部或靠近腫瘤邊緣的部位，實現充分而精準的栓塞[31-32]。對于富血供和等血供腫瘤，首選粒徑100～300 μm 的微球進行栓塞，其中血供特別豐富者可加用大粒徑微球；而對于乏血供腫瘤，應選粒徑75～150 μm 或100～300 μm 的微球進行栓塞[33]。

對原發(fā)性肝癌，腫瘤大小也是影響微球粒徑選擇的重要參考因素之一。對于病灶直徑小于3 cm 的腫瘤，建議根據腫瘤血供情況選用75～150 μm 或100～300 μm 的微球；而對于大于5 cm 的腫瘤，可先行100～300 μm 微球栓塞，再加用300～500 μm 的微球進行加強栓塞[34]。較小病灶使用一瓶微球就可以達到較好的栓塞效果，較大的腫瘤病灶往往需要使用2～3 瓶微球，這要求手術者應在術前擬定好治療計劃，計算好所需微球量，以便于提前進行載藥工作。需要注意的是，對于轉移性肝腫瘤，腫瘤的大小和載藥微球的用量不呈正比。

對于合并動靜脈分流的患者，如果是肝動脈門靜脈分流，應首先根據分流程度及分流量大小應用明膠海綿顆?；驈椈扇Ο浛谶M行栓塞，之后再行微球栓塞治療，避免微球通過瘺口對非病變部位誤栓導致不良后果；如果是肝動脈肝靜脈分流，應首先使用大的明膠海綿顆?；驈椈扇Ψ至魍ǖ肋M行栓塞，嚴禁使用300 μm 以下的微球以避免形成肺栓塞。

由于肝內膽管完全由肝動脈供血，且供血動脈直徑一般小于300 μm，因此對于肝內的膽管癌或膽囊癌轉移灶進行微球栓塞時，一般選擇100～300 μm的微球，慎用75～150 μm 的微球，避免過度栓塞形成膽汁瘤。需要特別注意的是，在整個介入手術操作過程中，一定要避開膽囊動脈，防止對其造成損傷。對于肝內多發(fā)病灶的患者，應詳細評估患者的體質與肝腎功能，對于栓塞后可能出現肝衰竭的高危患者采用分次栓塞方式，避免因一次性完全栓塞導致患者肝功能嚴重受損甚至肝功能衰竭等狀況。

2.化療藥物的使用

以CalliSphere 可載藥栓塞微球為例，常見的加載藥物有表柔比星、吡柔比星、吉西他濱、伊立替康等，不同化療藥物與不同載藥時間的載藥量見表1。

表1 CalliSphere 可載藥栓塞微球加載常用化療藥的速度與載藥量

四、圍手術期管理

（一）術前

1.病情評估與評分∶患者在接受治療前應進行全面而細致的檢查，包括體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查、心功能、肺功能等相關檢查。在手術前應對患者一般情況及病情進行評估。對于不能耐受手術的患者應及時邀請相關科室舉行MDT 會診進行治療方案的調整。

2.實驗室檢查∶包括血常規(guī)、肝腎功能檢測、凝血功能檢測、大小便常規(guī)檢查、腫瘤標志物甲胎蛋白（AFP）、糖基抗原CA199、CA125、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）檢查、肝炎病毒標志物血清學檢查、人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體檢查、梅毒抗體檢查、電解質、血糖水平測定、心電圖檢查等。對一般情況較差的患者、老年患者、長期吸煙史、慢性呼吸系統疾病、肺大泡及有肺轉移病灶的患者需進行心肺功能檢查以評估患者對手術的耐受程度。

3.影像學檢查∶超聲、增強CT、MRI、造影檢查及核醫(yī)學檢查可以明確患者病情，確定病灶的位置、大小、血供、血管走形、臨近解剖結構、是否有遠處轉移等重要信息，對治療方案的選定具有決定性參考地位。有條件的患者可行PET-CT。對于病情復雜、存在多種并發(fā)癥、影像學檢查結果不明確或提示腫瘤結構特別復雜的患者，不應草率做出決定。

4.術前溝通與手術準備∶在進行術前溝通時，不僅要將手術必要性、手術目的、手術療效、手術風險、手術前后注意事項/不良反應和可以選擇的替代治療交代清楚，更要考慮到載藥微球價格相對昂貴和載藥時間相對較長的問題與患者及家屬充分溝通，對于已經將載藥微球納入醫(yī)療保險的地區(qū)，應向家屬詳細闡述醫(yī)保政策及報銷流程，也可與醫(yī)保處溝通印制宣傳單供患者及家屬了解和熟悉相關政策。在術前應與患者及家屬簽署手術知情同意書及高價值耗材使用同意書?；颊咴谛g前主要表現為焦慮和恐懼，出現出汗、心率增快，血壓升高等癥狀，醫(yī)師應對患者適當鼓勵和心理暗示，消除患者的緊張情緒。對于實在難以控制情緒的患者，也可使用鎮(zhèn)靜藥物?；颊咝g前一天備皮，進行呼吸訓練及臥床排泄訓練，術前禁食禁水4 h 防止發(fā)生窒息和吸入性肺炎。患者在進入手術室前應更換潔凈病號服，并排盡大小便。在術前應建立患者靜脈通道，以便于在緊急狀況下進行靜脈給藥。

在手術前應詳細了解患者一般身體情況和病史，對于糖尿病、高血壓患者應將患者血糖和血壓控制在正常或稍高水平。要充分了解患者的肝腎功能，評估其是否可以耐受手術帶來的肝腎功能損害，提前進行護肝和支持治療，防止術后出現肝腎功能衰竭。對于凝血功能異常者，應給予及時糾正后再進行手術。對于有病毒性肝炎病史的患者，在實施治療前，應檢測患者肝炎病毒標志物及病毒滴定，對肝炎活性或HBsAg 陽性患者，依據患者情況及時進行抗病毒治療。在對患者使用藥物，尤其是抗凝藥物時，要考慮到藥物是否會對手術造成影響。對有活動性感染的患者，應先使用抗生素控制感染，對免疫功能較差、有感染風險者可預防性使用抗生素。

手術醫(yī)師在術前應詳細了解患者基本信息及各項檢查結果，尤其應熟悉患者近期影像學檢查，明確患者病變部位情況。對于有條件進行增強掃描或造影的，應進行相關檢查以盡可能地明確病變部位血管走行。在術前應明確整個治療計劃，對穿刺途徑、方法、應用器械，對手術過程中可能會用到的設備、器械、藥物、可能出現的并發(fā)癥及處理措施有明確的認識與掌握，對患者的過敏史和過敏藥物有充分的了解。醫(yī)師及介入室護士應充分溝通，仔細核對患者信息及病變部位，明確手術治療方案及目的，尤其是載藥方案與載藥時間，防止出現不必要的錯誤延誤手術時間。介入室內常備急救藥品、器械，并掌握相關急救知識。手術者術前應按照規(guī)定進行消毒，除穿戴必要防護外應戴口罩、帽子，換拖鞋，穿手術衣。

（二）術中

1.術中監(jiān)測、入路選擇、消毒與麻醉∶在手術過程中應對患者進行實時心率、血氧飽和度與血壓監(jiān)測，并依據術前所測量的基線生命體征進行對比，出現生命體征異?；蚣眲∽兓瘯r應引起注意。

手術部位可以使用碘伏、碘酊等進行消毒，消毒范圍可參照外科手術方法，也可以穿刺點為中心對周圍15 cm 范圍單側消毒，但消毒次數不可縮減，介入手術的操作過程應嚴格保證無菌。

麻醉一般選用局部浸潤麻醉，使用2%利多卡因注射液5～10 ml，在入路部位行皮內注射形成皮丘，再從皮丘向目標血管方向進針，邊退針邊注藥。麻醉過程中注意回吸，以防止將麻醉藥物誤注入血管內。局部麻醉有時可見過敏現象，需注意觀察患者情況，對癥處理。

穿刺入路一般選擇右側股動脈，其較為粗大，在此插管可以到達全身各部位的血管。股動脈逆行穿刺時，皮膚進針點選在動脈搏動最明顯處下方1～2 cm。穿刺時左手食指輕壓并觸摸腹股溝皮膚波動最強處，右手持穿刺針經皮膚進針點對準該點斜行平滑刺入。

在栓塞過程中，應根據所使用的微球粒徑，靈活選擇適合的微導管規(guī)格，防止因出現大粒徑微球堵塞微導管的情況。

2.藥物加載∶有條件的介入室應配備專門用于載藥的超凈臺，沒有超凈臺的則在載藥過程中時刻注意無菌操作，防止污染。在載藥前應準備1、10 和20 ml 注射器、三通管、對比劑和注射用水等必需材料。

選擇合適粒徑的微球，去除載藥微球包裝，取出西林瓶，打開瓶蓋，插入注射器針頭平衡瓶內外壓力，用力搖晃西林瓶后用20 ml 注射器將瓶內容物抽出，豎立放置注射器使微球沉降，將上清液推回西林瓶。用注射用水將化療藥物完全溶解后抽入10 ml 注射器中，使用三通管將盛有化療藥物和微球的兩個注射器連接起來，邊推化療藥的注射器，邊抽盛有微球的注射器，使兩者混合于同一注射器內，蓋上帽開始吸附。吸附時間最少為30 min，每5 min 搖勻一次。化療藥物吸附完畢后加入等量的非離子型對比劑，搖勻靜置5 min 后即可使用。

3.手術操作與術中動脈造影∶消毒、鋪巾并進行局部麻醉后，采用Seldinger 法經皮穿刺股動脈，放置導管鞘后插入導管對肝總動脈或其他選定的動脈進行造影，除尋找主要的供血動脈外，還要對可能存在的側支循環(huán)進行探查，尤其是對乏血供的腫瘤，應盡可能地尋找相應動脈血管存在的側支血管。在明確腫瘤部位、大小、數目和供血動脈后，使用超選擇性插管，即使用微導管避開正常肝組織的血管，到達肝段或肝亞段水平至腫瘤供血動脈內，將微球和造影劑混合后經導管緩慢注入。注入方式建議使用脈沖式注射，速度以1 ml/min 為宜。到達栓塞終點后停止栓塞，并在數分鐘后再次進行造影，確認栓塞效果，防止假性栓塞。

4.栓塞終點∶目前對于完全栓塞與過度栓塞的分界較為模糊，特別對于初學者來說，完全栓塞極有可能把握不準成為過度栓塞，有引起肝功能損傷甚至肝衰竭的風險。與以往認為的栓塞進行至完全栓塞不同，在栓塞進行超選后，使用造影劑顯示血管呈“枯樹枝”狀，即可認為達到栓塞目的，到達栓塞終點。栓塞治療終點是以靶動脈栓塞、血流減少為主要目標，應首選小粒徑載藥微球栓塞，如果栓塞效果不夠理想，再補充大粒徑微球加強栓塞。

5.操作要點∶對于凝血功能正常的患者，因手術時間較長，可以預防性使用肝素，防止血栓形成。使用導管注射2000～4000 U 肝素，若因使用肝素造成嚴重出血，可使用靜注魚精蛋白。

微球吸附化療藥物時，每5 min 搖勻1 次，使藥物盡可能地依附于微球中，同時也可以防止微球聚集粘連成團，在栓塞時造成血管堵塞。

在將盛有微球的注射器和導管相連后，采用脈沖式注射法進行注射，速度以1 ml/min 為宜，實際操作中可以更小。

（三）術后

1.術后患者入路處理與護理∶手術結束后以指壓法用適當力度壓迫血管穿刺點10～15 min，解除壓迫后入路處使用多層無菌紗布折疊按壓，彈力繃帶固定。必要時可以使用壓迫止血帶或沙袋壓迫止血。

患者術后應去枕平臥4～6 h，手術側髖關節(jié)制動，保持入路側肢體伸直。在術后24 h 內要定期觀察患者穿刺部位有無滲血、血腫、缺血等情況，術后8 h 內應觀察足背動脈搏動及甲床顏色變化，觀察雙側肢體顏色、體溫是否異常，檢查患者有無水腫、疼痛和麻木感。若術后發(fā)現遠端肢體腫脹，可以適當松解壓迫。術后24 h 后可以解除壓迫。對于危重患者和腫瘤較大者，應在術后24～48 h 內進行實時監(jiān)測，必要時可行影像學和實驗室檢查。術后應保持穿刺部位清潔干燥，防止發(fā)生感染。

2.相關并發(fā)癥及處理∶藥物洗脫微球經動脈化療栓塞能夠獲得明顯的腫瘤反應和無進展生存率，并具有可接受的毒性和并發(fā)癥[35]。嚴格依照技術規(guī)范進行的DEB-TACE 產生的并發(fā)癥較為輕微，發(fā)生嚴重并發(fā)癥的幾率較低。但部分專家認為與c-TACE 相比，DEB-TACE 表現出更多與治療相關的肝臟局部并發(fā)癥[36]，主要如下。

（1）過敏∶主要指造影劑及化療藥物引起的急性過敏反應，少數由麻醉藥品引起。過敏癥狀較輕者表現為術中惡心、嘔吐、蕁麻疹等，較重的過敏表現為血壓降低、支氣管痙攣、喉頭水腫導致呼吸困難等，可危及生命。介入栓塞術中所使用的造影劑一般為非離子型，發(fā)生嚴重過敏反應的幾率較低，但對于有藥物、食物過敏史的患者應提高警惕，特別是對以往行強化造影后出現不適的患者，術前可常規(guī)靜脈注射適量地塞米松并建立靜脈通路，術中患者表現出不適時，應及時與迷走神經反射和低血糖進行鑒別，確認過敏后按照常規(guī)流程處理。手術者在手術前對患者的情況要有充分的掌握，對高?；颊咛岣呔瑁谑中g過程中密切注意觀察患者的情況和生命體征。對高?；颊呖稍谛g前給予適量地塞米松靜脈滴注預防。術中出現急性重度過敏反應時，首先保證呼吸道順暢并給予面罩吸氧，可使用0.1%腎上腺素0.1～0.3 mg 肌注。對支氣管痙攣導致嚴重缺氧者予地塞米松10 mg 靜脈推注，必要時可請麻醉科醫(yī)師行氣管切開。

（2）局部疼痛∶可分為穿刺部位疼痛和肝區(qū)疼痛。前者常因局部麻醉不當導致，而肝區(qū)疼痛則因肝臟急性缺血性疼痛所致。對于術中疼痛的預防應做到充分麻醉，適當控制微球注入的速度，避免因栓塞過快導致患者不適。若因疼痛劇烈而不能繼續(xù)施行治療時，應給予適量鎮(zhèn)靜劑和止痛藥物，使用藥物后仍不能緩解者可以考慮實施全身麻醉。部分患者可能由于過度緊張等原因產生較為強烈的疼痛感，在術前應當進行心理疏導。

（3）出血∶當患者血管情況較差，或手術者操作不當可能會引起動脈夾層或破裂出血。術中出現穿刺點少量出血屬于正?，F象，可以待其自行停止或少量使用巴曲亭等止血藥物。術中發(fā)生不可控制的持續(xù)性出血或大量出血時，應立即停止手術，同時靜脈輸注止血藥，若藥物治療無效，可考慮急行介入栓塞，對于肝內分支動脈采用明膠海綿顆粒、海綿條、血管夾或彈簧圈栓塞止血。當治療結束后出現穿刺點出血不止的情況，可使用紗布壓迫止血或使用止血帶。若進行長時間壓迫后止血無效，應對出血原因進行分析，采用相應的處理措施，消除病因，對癥治療。盡管DEB-TACE 后膽道立即出血很少，但當對伴有廣泛膽管侵襲的肝癌患者進行DEB-TACE 時，膽道出血的可能性將會增加[37]，因此應當謹慎處理。

（4）迷走神經反射∶目前，介入治療中出現嚴重胸悶、血壓下降、心率減慢甚至休克等迷走神經反射癥狀的原因還沒有定論，部分專家認為與導絲導管或導管鞘對血管的刺激有關，也有研究認為與疼痛、年齡、膽心反射等原因有關。在進行肝癌的介入栓塞過程中，導管、化療藥物和微球不可避免的會對迷走神經產生刺激，在手術過程中進行生命體征的監(jiān)測十分必要，在術中應嚴密監(jiān)視患者的臨床表現，及時發(fā)現癥狀，果斷采取干預措施，盡量逆轉情況惡化，可以防止產生嚴重后果。在手術過程中患者一旦出現血壓降低、心率減慢、出冷汗、胸悶、惡心、嘔吐、面色蒼白等可疑表現，應當立即暫停手術并觀察與鑒別，及時處理。在患者僅出現輕微癥狀時，可以暫停手術并安撫患者，穩(wěn)定情緒，保持患者呼吸道通暢并吸氧。若患者情況不好轉或出現更為嚴重的癥狀時，可根據患者情況給予吸氧、靜脈推注阿托品、滴注多巴胺等治療，直至心率和血壓等恢復正常，若出現劇烈疼痛或疼痛難忍時，應及時使用鎮(zhèn)痛藥物。術前可給予阿托品或山莨宕堿預防。

（5）心跳、呼吸驟停∶患者由于自身疾病、血栓形成、藥物過敏等多種原因導致心跳、呼吸驟停時，應立即進行基礎生命支持，開放氣道通路，開展心肺復蘇術等，此種情況發(fā)生幾率極小，一旦發(fā)生十分兇險，搶救時機稍縱即逝，術者應對此情況的發(fā)生有心理準備，能夠及時處理。

（6）栓塞后綜合征∶栓塞后綜合征是化療栓塞術后最常見的并發(fā)癥之一，于術后極短時間內即可出現，主要表現為∶發(fā)熱、惡心、嘔吐、肝區(qū)悶痛、腹脹、厭食等癥狀。出現這些癥狀的原因有所不同，發(fā)熱、疼痛的原因是肝動脈被栓塞后引起局部組織缺血、壞死，而惡心、嘔吐主要與化療藥物的使用有關。絕大多數的化療栓塞后綜合征可自行緩解，必要時可給予支持療法、止吐、吸氧、鎮(zhèn)痛、禁食、靜脈水化等處理。在栓塞前或術中出現疼痛時可經導管緩慢注入少量利多卡因緩解疼痛，出現血管痙攣者可使用罌粟堿注射液1 ml。間歇性脈沖式注射載藥微球可以減少疼痛發(fā)生的幾率。術后發(fā)生疼痛是栓塞導致局部組織壞死和炎性因子釋放所致，可以參照三階止痛治療方案止痛，也可以使用自控式硬膜外麻醉或止痛泵。

（7）肝膿腫、膽汁瘤∶術后患者出現肝膿腫，應給予相應抗生素治療，或經皮穿刺引流；對于膽汁瘤可經皮穿刺引流。對于高?；颊撸ㄈ缬心懙朗中g史）應預防性使用抗生素。

（8）上消化道出血∶可分為應激性潰瘍出血或門靜脈高壓性出血，前者給予止血藥及制酸藥；后者除給予止血藥及制酸藥外，還需使用降低門脈壓力的藥物（如醋酸奧曲肽）。若大量出血，需用三腔管壓迫止血，或急診內鏡下注射硬化劑和（或）結扎曲張靜脈團，仍不能止血時，可急診給予經皮穿刺，行肝胃冠狀靜脈及胃底靜脈栓塞術，或行經頸靜脈肝內門體靜脈分流術。

（9）肝功能衰竭∶表現為血清膽紅素及丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）等指標異常升高，甚至出現黃疸等癥狀。這種情況應在應用原有保肝藥物的基礎上，調整和加強用藥，在病情持續(xù)惡化或必要時可以使用人工肝干預治療。在選擇載藥微球時，應注意粒徑不要太小，以防止微球逃逸。有研究顯示DEB-TACE 后肝動脈損傷的發(fā)生率和分級更高，但并不影響總生存期[38]。

（10）腎功能衰竭∶見于有腎臟疾病、腎臟手術史、高血壓、糖尿病、痛風病史者，可能與對比劑及化療藥物的使用有關。術前應充分詢問病史，根據患者病情調整用藥，盡量減少碘離子造影劑的使用，CT、MRI 能顯示清楚的應盡可能避免重復造影。使用化療藥物前后應充分水化，不可因使用藥物劑量少而忽視水化的必要性。在患者出現嚴重腎衰竭時可進行血液透析。

（11）骨髓抑制∶表現為化療藥物所致的白細胞、血小板或全血細胞減少?？墒褂蒙准毎脱“逅幬?，必要時給予輸成分血或全血。

（12）異位栓塞∶與操作不當有關，也與肝癌所致潛在動靜脈瘺有關。在行栓塞前的血管造影時，應對相關血管的走形和結構有一定把握。在進行栓塞時不可盲目栓塞，栓塞速度不可過快。

（四）療效評價與隨訪

進行影像學增強掃描并使用mRECIST 評價標準進行評價，按照評價標準將術后腫瘤強化直徑增長超過20%稱為“進展”，腫瘤直徑縮短30%為“部分緩解”，達不到“進展”又達不到“部分緩解”的稱為“穩(wěn)定”。病灶部位無強化且病理性淋巴結短軸小于1 cm 為“完全緩解”，同時對腫瘤標志物等指標進行檢查。在12%的患者中可觀察到血管湖征（vascular lake phenomenon，VLP），且較大的腫瘤中更常發(fā)生VLP，這似乎與接受DEB-TACE 的肝細胞癌患者的局部和整體反應有關[39]。計算機斷層掃描紋理分析動脈和門靜脈增強相圖像數據在預測和評估DEB-TACE 的治療效果方面具有較大潛力，可以作為預測DEB-TACE 治療肝細胞癌中期效果的參考[40]。

五、載藥微球治療肝腫瘤的“五位一體”臨床應用模式

為方便臨床應用與技術推廣，對載藥微球化療栓塞術全程可以采用“五位一體”模式進行管理，即∶治療目的明確化，治療計劃個體化，治療過程模塊化，治療技術規(guī)范化，治療方案全程化。五位一體，有的放矢，精準打擊，凸顯優(yōu)勢。

1.治療目的明確化∶精準評估患者情況，準確選擇入路，精準選擇微球粒徑和導管規(guī)格，精準選擇栓塞血管和栓塞終止時機，精準選擇聯合治療和補充治療，減少誤栓、栓塞不全、微球逃逸等不良反應的發(fā)生幾率，明確治療目的與預期效果，使患者獲得最佳的治療效果。

2.治療計劃個體化∶指在遵循精準化、模塊化、規(guī)范化和全程化的治療原則上，根據患者病灶大小、病灶位置、病灶數量、血供狀況、病灶鄰近解剖關系等具體病情，結合患者的一般狀況、體質、肝腎功能、對治療的敏感性、對治療手段的耐受能力和經濟狀況等，制定個體化的治療方案，選擇最適宜的治療方法。聯合多種腫瘤治療方案，取長補短，選擇最適合患者的治療方案，爭取以最小的成本與痛苦為患者帶來最大的收益。

3.治療過程模塊化∶將載藥微球栓塞過程分為術前、術中、術后三大模塊，進行模塊化管理，三大模塊各有側重，有機結合，序貫進行，互相銜接，對患者的治療、微球的選擇、手術的準備過程，手術的實施過程，不良反應和并發(fā)癥的處理及療效評價等相關問題均有相應的劃分與闡述，可以滿足臨床醫(yī)生在實際治療應用中的需要。

4.治療技術規(guī)范化∶包括規(guī)范化診斷與評估病情，規(guī)范化載藥微球的應用指征，規(guī)范化手術操作過程，規(guī)范化處理不良反應與并發(fā)癥，規(guī)范化術后復查與聯合治療，統一治療標準，形成規(guī)范的標準與治療流程，做到適用的病人使用，不適用的病人則不使用，避免新技術應用初期出現地'一窩蜂'濫用現象，維護新技術的規(guī)范化與個體化應用，保證治療技術的有效性，保證載藥微球栓塞治療的效果，不僅有利于該技術的長期應用與推廣，更有利于介入醫(yī)學在腫瘤治療領域的長期發(fā)展。

5.治療方案全程化∶指從患者診斷、確定治療方案、進行治療再到治療后的隨訪整個治療過程全程參與，不遺漏治療中的任何一個環(huán)節(jié)。尤其對于選擇載藥微球栓塞聯合其他方式治療的患者，醫(yī)生應做到對患者的診治過程、病情變化和治療過程中的病情變化做到心中有數，掌握聯合治療的時機與風險，根據患者病情變化及時做出治療方案的調整。

載藥微球栓塞技術在國內應用較晚，只有短短數年的時間。關于使用微球的規(guī)范和操作規(guī)程需要進一步的完善和細化，同時在臨床治療操作中，盡量發(fā)揮載藥微球的優(yōu)勢，減少治療過程中并發(fā)癥的發(fā)生，有些并發(fā)癥是致死性的。載藥微球這一新技術若應用得當，不僅可以達到穩(wěn)定病情，延長肝癌患者生存時間的目的，而且可以提高生存質量，實現晚期肝癌患者的長期“帶瘤生存”。參考文獻（略）