急性髓系白血病腫瘤細胞的生存高度依賴于BCL-2家族蛋白，是內源性細胞凋亡通路關鍵調節(jié)因子，其過表達與腫瘤發(fā)生、疾病進展和藥物耐藥相關。

BCL-2選擇性的抑制劑Venetoclax聯合阿扎胞苷、地西他濱或阿糖胞苷（LDAC）治療年齡≥75歲或存在不適合使用強化化療的合并癥的新診斷AML患者通過優(yōu)先審評程序于2018年11月21日獲得FDA的加速批準。批準基于兩項非隨機研究M14-358（Venetoclax與阿扎胞苷或地西他濱聯合治療）和M14-387（Venetoclax與LDAC聯合治療）。

在本次ASH大會上，兩篇口頭報道#285和#284詳細匯報了這兩項研究的更新數據，同時#286介紹了Venetoclax聯合地西他濱10 d方案在預后不佳的AML人群中一項2期試驗中期結果。

M14-358試驗是一項正在進行的1b 期、開放標簽、非隨機、劑量遞增和擴展研究，在不適合標準誘導治療的初治 AML 受試者中研究 Venetoclax 與阿扎胞苷或地西他濱（HMA）聯合治療。

入組已經完成，總計入組212 例受試者。本項研究中納入的受試者包括原發(fā)的 AML以及此前發(fā)生過血液系統疾?。ㄈ?MDS 和 骨髓增生性腫瘤）但此前未接受過 HMAs 的繼發(fā)AML 受試者，或者治療相關的 AML 受試者。僅細胞遺傳學風險為中度或較差的受試者符合入選條件。所列出的療效分析的數據截止日期為2017年7月7日，以確保所有受試者都經過至少6個月研究隨訪。

同期全文由MD Anderson癌癥中心的DiNardo教授發(fā)表在2019年1月3日的《血液》雜志上。

中位隨訪8.9個月，Venetoclax聯合HMA治療的CR/CRi為67%，Venetoclax （400 mg）聯合HMA治療的CR/CRi為73%。在染色體預后不良組（占49%總人群）和≥75歲組（占36%總人群）中，CR/CRi分別為60%和65%。對于所有的患者，CR/CRi的持續(xù)時間為11.3個月，中位OS為 17.5個月。在Venetoclax （400 mg）聯合組中，CR/CRi的持續(xù)時間為12.5個月，中位OS尚未達到Venetoclax （400 mg）聯合阿扎胞苷組中，CR/CRi患者中，48%患者可檢測的殘留病灶（MRD）為陰性。

研究也納入了分子學分析，TP53和FLT-ITD突變被認為是AML預后不良的因素，在本研究中36例TP53突變的患者，CR/CRi為47%，優(yōu)于既往報道的28%緩解率。18例FLT3突變（包括FLT3-ITD和FLT3-TKD）的患者CR/CRi為72%，單因素或者多因素分析均未提示其與預后不佳相關。35例IDH1/2突變患者CR/CRi為71%，中位OS為 24.4個月，可能提示在IDH突變的患者中Venetoclax的敏感性有所提高。

研究M14-387是一項非隨機、開放標簽、多中心研究，在年齡≥65歲并且（因為年齡、并發(fā)疾病或其他因素）不適合標準誘導治療的初治AML受試者中評價Venetoclax與LDAC聯合治療的PK、安全性以及初步療效。

截止2017年11月8日，研究M14-387中已有92例受試者接受過治療，并至少隨訪6個月。Venetoclax （600 mg）聯合LDAC治療的CR/CRi為54%，中位OS為 10.1個月，早期30 d內死亡率為6%。其中原發(fā)的的AML患者的CR/CRi為71%，中位OS為 16.9個月。在CR/CRi患者中，32%患者MRD為陰性。超過90%的患者在治療53 d后血小板恢復（≥50 k/μl），64 d后中性粒細胞恢復（≥500/μl）。

MD Anderson癌癥中心的DiNardo教授口頭匯報了一項#286在AML/MDS患者中Venetoclax聯合10 d地西他濱治療的2期研究的中期結果（DEC10-VEN）。

老年初治AML/MDS患者、繼發(fā)AML或者R/R AML/MDS的預后不佳，既往研究提示在這些人群中，10 d 20 mg的地西他濱顯示RR有所提高，可達40%~67%。該研究在2018年1月和5月期間入組了48例患者（50%為初診AML，15%為繼發(fā)AML，33%為R/R AML和經治療的繼發(fā)AML）。

Venetoclax第一療程1-28給藥，第二療程及之后每1到21 d給藥，地西他濱每療程1~10天20 mg，在獲得CR/CRi后地西他濱每療程1~5 d鞏固治療。主要終點為ORR（AML中CR,CRi,PR,MLFS）?？偟腃R/CRi為71%（初診、繼發(fā)以及R/R AML人群分別為92%，71%，44%）。在CR/CRi人群中，MRD陰性的比例為49%。TP53突變患者的CR/CRi為67%。中位隨訪2.3個月，中位OS還未獲得。

最常見3/4級的不良事件為感染，53%的3/4級粒細胞減少，14%的發(fā)熱性中性粒細胞減少，4%（2例）TLS。30 d和60 d內的死亡率分別是8%和10%。DiNardo教授總結DEC10-VEN研究總體安全性可耐受，較高的CR/CRi和MRD陰性比例。研究繼續(xù)入組中。

來自加拿大的Bordeleau教授口頭報告#283匯報了Venetoclax在AML不同的基因突變中敏感性研究。

基于細胞遺傳學有35%的AML屬于預后中危組，但NPM1伴FLT3-ITD突變患者有40%生存，如再同時伴有DNMT3A則僅有20%生存，在這些患者中需要新的治療策略。研究表明，NPM1，RAD21，IDH1，IDH2，DNMT3A，FLT3-ITD 突變均可提高對Venetoclax的敏感性，NPM1/ DNMT3A/ FLT3-ITD突變同時存在對Venetoclax敏感，而BCL2A1的表達越高，提示耐藥的可能性越大；BCL2表達越高，提示敏感。

目前，已研發(fā)出多種靶向BCL-2的小分子抑制劑，但大多數仍處于臨床試驗階段，均未正式上市。

Navitoclax（ABT-263）能夠抑制BCL-2、BCL-XL和BCL-w蛋白的活性，從而抑制多種腫瘤細胞的增殖，Navitoclax能夠增強AML患者聯用其他化療藥物的活性。

盡管ABT-263存在劑量依賴性和暫時性血小板減少癥（可能是由于BCL-XL抑制），但是并無骨髓抑制，單用于治療AML亦顯示出很好的活性。但由于Navitoclax對MCL-1蛋白的親和力和抑制作用均較差，在某些實體瘤或白血病患者的細胞中MCL-1蛋白高表達時，容易造成對Navitoclax的耐藥。目前處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。

AT101 是第一個被發(fā)現能抑制BCL-2、BCL-XL和MCL-1的化合物，能與BH3模擬物結合，在多種腫瘤中發(fā)揮抗癌作用。體外實驗研究顯示，AT101能夠抑制AML細胞系KG1a和Kasumi-1的增殖，并呈劑量和時間依賴性；AT101通過抑制BCL-2蛋白而使腫瘤細胞內源性凋亡活化，此外AT101還可引起腫瘤細胞DNA損傷，發(fā)揮抗白血病作用。

Obatoclax 是一類吲哚吡咯類化合物，能與BCL-2家族蛋白的BH3結構域結合，從而抑制BCL-2、BCL-XL和MCL-1蛋白的表達，抑制腫瘤細胞的擴增。

此外，在該細胞凋亡通路的在研產品還有BCL-2的小分子選擇性抑制劑APG-2575和BCL-2/XL抑制劑APG-1252，目前均處于較早的臨床Ⅰ期或者Ⅰ/Ⅱ期研究階段，可單獨使用，或與BTK抑制劑、抗CD20單克隆抗體、PI3K抑制劑等其他藥物聯合，覆蓋的領域包括血液腫瘤和小細胞肺癌等實體腫瘤等。