Sparano教授：在藥物可及地區(qū)，CDK4/6抑制劑哌柏西利、ribociclib和abemaciclib已成為雌激素受體陽(yáng)性/HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。在大型Ⅲ期研究中，上述3種藥物分別與芳香化酶抑制劑聯(lián)合作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療，或與氟維司群聯(lián)合作為芳香化酶抑制劑進(jìn)展乳腺癌的二線治療。結(jié)果顯示：上述CDK4/6抑制劑的治療作用相似，可減少疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)45%～50%。在一線治療時(shí)，無(wú)進(jìn)展生存由14個(gè)月延長(zhǎng)至25個(gè)月，延長(zhǎng)了近2倍。二線治療時(shí)，既往未接受過(guò)化療的患者，無(wú)進(jìn)展生存由9個(gè)月延長(zhǎng)至15個(gè)月?？傊珻DK4/6抑制劑無(wú)論是一線與芳香化酶抑制劑聯(lián)合還是二線與氟維司群聯(lián)合治療，均顯示了一致的治療作用。非常重要的是，如果絕經(jīng)前女性接受卵巢功能抑制治療時(shí)，也可從CDK4/6抑制劑治療中獲益，所以CDK4/6抑制劑也可用于絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

3種CDK4/6抑制劑存在一些不同，哌柏西利和ribociclib治療為間斷性，使用3周休息1周，而abemaciclib則是連續(xù)應(yīng)用，此外，哌柏西利和ribociclib治療的不良反應(yīng)主要是中性粒細(xì)胞減少，而abemaciclib則主要是腹瀉。因不良反應(yīng)而需要暫停CDK4/6抑制劑治療或劑量調(diào)整的情況比較多見(jiàn)，主要原因包括中性粒細(xì)胞減少、腹瀉或其他不良反應(yīng)，但需要強(qiáng)調(diào)的是，因不良反應(yīng)而需藥物減量患者的治療結(jié)果并不差。

PALOMA-3研究評(píng)估了CDK4/6抑制劑對(duì)總生存的影響，該研究納入的患者為芳香化酶抑制劑耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，其中30%的患者既往接受過(guò)化療，給予氟維司群聯(lián)合哌柏西利或氟維司群?jiǎn)嗡幹委?，研究結(jié)果未能證實(shí)哌柏西利聯(lián)合組患者的總生存獲益更顯著。然而在該研究中，80%的患者為既往內(nèi)分泌治療敏感。此組患者的總生存由30個(gè)月增加至40個(gè)月，絕對(duì)延長(zhǎng)了10個(gè)月，所以需要更多研究結(jié)果來(lái)確定CDK4/6抑制劑對(duì)總生存的影響。

總之，CDK4/6抑制劑是雌激素受體陽(yáng)性/HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線和二線治療選擇，我個(gè)人認(rèn)為目前CDK4/6抑制劑用于一線治療可能更多，因?yàn)榭梢匀〉酶L(zhǎng)時(shí)間的獲益，同時(shí)耐受性也很好。

Sparano教授：雌激素受體是可以預(yù)測(cè)CDK4/6抑制劑敏感或是耐藥的標(biāo)記，雌激素受體陽(yáng)性實(shí)際是RB蛋白存在的替代標(biāo)記，反之，雌激素受體陰性也是缺少RB蛋白表達(dá)的替代標(biāo)記。這也是CDK4/6抑制劑通常對(duì)雌激素受體陰性疾病無(wú)效的原因。雌激素受體陽(yáng)性疾病大部分表達(dá)RB蛋白，但RB mRNA與蛋白質(zhì)表達(dá)水平以及治療反應(yīng)間似乎并無(wú)相關(guān)性，此外，雌激素受體表達(dá)與cyclin D表達(dá)或p16缺失間也無(wú)相關(guān)性，后兩者是耐藥的標(biāo)記。所以目前除了雌激素受體外，并無(wú)可靠的標(biāo)記用于鑒別哪些患者可以獲益于CDK4/6抑制劑治療。

CDK4/6抑制劑的耐藥機(jī)制主要包括獲得性RB蛋白缺失；藥物治療靶點(diǎn)的擴(kuò)增，如CDK2擴(kuò)增，它可以繞過(guò)CDK4/6發(fā)揮作用；通過(guò)FGFR途徑或是PI3K/AKT途徑導(dǎo)致有絲分裂信號(hào)的增加。目前該領(lǐng)域研究非常活躍，很多研究中采用CDK4/6抑制劑聯(lián)合其他可阻滯上述獲得性耐藥途徑的藥物進(jìn)行治療研究。

Sparano教授：目前尚無(wú)隨機(jī)研究證實(shí)哪些患者不能獲益于CDK4/6抑制劑治療，唯一明確的是原發(fā)性內(nèi)分泌治療耐藥的患者不能獲益，有關(guān)原發(fā)性內(nèi)分泌治療耐藥有多種定義方法。

原發(fā)性或某些獲得性內(nèi)分泌治療耐藥中,除E2F上調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞增殖外,還有其他耐藥機(jī)制的參與。但對(duì)于芳香化酶抑制劑出現(xiàn)耐藥的多數(shù)腫瘤,尤其是芳香化酶抑制劑應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)后發(fā)生耐藥的主要機(jī)制,就是E2F上調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞增殖。那么究竟哪些患者適合單獨(dú)CDK4/6抑制劑治療呢？我個(gè)人認(rèn)為老年患者，有較長(zhǎng)的無(wú)病間隔，疾病相對(duì)惰性，只累及少量部位，如胸壁或孤立骨損害時(shí)，這些患者可以單獨(dú)采用內(nèi)分泌治療聯(lián)合局部治療，如放療。而且這些患者在疾病穩(wěn)定時(shí)可以暫時(shí)不進(jìn)行CDK4/6抑制劑治療，只有當(dāng)疾病進(jìn)展需要姑息癥狀時(shí)才考慮進(jìn)行治療。當(dāng)然，這方面需要進(jìn)一步研究。