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1886年的帕金森病示意圖 1817年 詹姆斯·帕金森（James Parkinson）是倫敦一名全科醫(yī)生，他描述了6例“震顫麻痹”的癥狀，以此來定義一種神經(jīng)疾病。除了他認(rèn)為該疾病不會引起認(rèn)知障礙以外，帕金森描述該疾病的癥狀及發(fā)展大部分沿用至今。 不自主震顫，伴隨肌力下降、軀體前傾、慌張步態(tài)，而感覺和智力未受損害。 ——詹姆斯·帕金森《論震顫麻痹》 1912年 在德國，神經(jīng)病學(xué)家弗雷德里克·路易（Frederic Lewy）與愛羅斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）一起運(yùn)用一種最新技術(shù)對去世的帕金森病患者的大腦進(jìn)行染色。在多組皮質(zhì)下神經(jīng)核團(tuán)的神經(jīng)元里，路易發(fā)現(xiàn)了異常的蛋白聚集（如下圖所示），而后世以他的名字命名這種神經(jīng)元內(nèi)的蛋白聚集體——路易體。路易也發(fā)現(xiàn)了這個蛋白聚集體的出現(xiàn)存在變異性：一些帕金森病患者大腦中沒有這種聚集體，健康人大腦中卻可以出現(xiàn)。從此，關(guān)于路易體和帕金森病的確切關(guān)系的討論一直持續(xù)至今。 通過更好的技術(shù)，我們觀察到帕金森病的神經(jīng)功能障礙相繼出現(xiàn)并發(fā)展到器官受損水平。 ——弗雷德里克·路易《萊萬多夫斯基神經(jīng)病學(xué)》 1919年 神經(jīng)病學(xué)家康斯坦丁·特列季亞科夫（Konstantin Tretiakoff）認(rèn)為大腦中黑質(zhì)部位的神經(jīng)元損失是帕金森病和腦炎后帕金森綜合征的病理學(xué)標(biāo)志，后者為腦炎后出現(xiàn)的類似于帕金森病癥狀的癥候群。然而其他研究者認(rèn)為帕金森病的病理改變起源于大腦中稱為紋狀體的部位，這使得特列季亞科夫的假說經(jīng)過了數(shù)十載的驗(yàn)證才被認(rèn)同。 研究結(jié)果讓我們有理由認(rèn)為黑質(zhì)與帕金森病有密切聯(lián)系，而這種聯(lián)系非常類似于因果關(guān)系。 ——康斯坦丁·特列季亞科夫 1960年 維也納大學(xué)的奧列格·霍爾尼凱維茨(Oleh Hornykiewicz)和赫伯特·愛靈爾（Herbert Ehringer）對2位帕金森病患者及4位腦炎后帕金森綜合征患者大腦的多巴胺水平進(jìn)行研究。在這些研究樣本中，大腦的多巴胺水平均低于正常大腦。數(shù)年后，研究者發(fā)現(xiàn)紋狀體的多巴胺來源于黑質(zhì)投射到紋狀體的神經(jīng)元。 這些發(fā)現(xiàn)確立了多巴胺在帕金森病和腦炎后帕金森綜合征病理生理學(xué)和癥狀學(xué)的重要地位。 ——霍爾尼凱維茨和愛靈爾 1961年 為了通過恢復(fù)多巴胺的水平來治療帕金森病，維也納大學(xué)的霍爾尼凱維茨和沃爾特·比克邁爾（Walther Birkmayer）給患者服用多巴胺前體藥——左旋多巴。服藥后數(shù)小時內(nèi)，無法活動的患者就能夠再次活動，藥效可以持續(xù)一天。這種藥對腦炎后帕金森綜合征也有效。（正如電影和同名書籍《喚醒》中的情節(jié)，如下圖所示。）左旋多巴于1970批準(zhǔn)上市。從此，其他基于多巴胺的治療開始出現(xiàn)，但左旋多巴一直作為緩解帕金森病運(yùn)動癥狀的金標(biāo)準(zhǔn)。 不管是臥床不起或者是不能坐起，還是站立時不能起步行走的病人在服用左旋多巴后都能輕松完成這些活動。 ——霍爾尼凱維茨和比克邁爾 1987年 法國格勒諾布爾大學(xué)的神經(jīng)外科醫(yī)生阿利姆·伯納德（Alim Louis Benabid）發(fā)現(xiàn)電刺激丘腦的部分區(qū)域能緩解帕金森病的運(yùn)動癥狀（如下圖所示）。從此，深部大腦刺激成為一種熱門治療，并主要針對左旋多巴無效的帕金森病患者。 我們觀察到高頻刺激能夠減少震顫，雖然癥狀會復(fù)發(fā)，但是治療及復(fù)發(fā)呈螺旋交替改善。 ——阿利姆·伯納德 1997年6月 在美國馬里蘭州貝塞斯達(dá)的國立衛(wèi)生研究院，由基因?qū)W家邁克爾·波利默奧普洛斯（Michael Polymeropoulus）領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個基因突變，它能引起一種遺傳性帕金森病類型。這個基因負(fù)責(zé)合成α-突觸核蛋白。此后，它的雙倍體和三倍體也被發(fā)現(xiàn)能引起帕金森病，而其他基因突變則與相應(yīng)的罕見遺傳性病例相關(guān)聯(lián)。 即使我們發(fā)現(xiàn)的基因突變只與少部分帕金森病患者直接相關(guān)，但是這提供了一條能夠了解癥狀發(fā)生的內(nèi)在通路的線索。 ——邁克爾·波利默奧普洛斯 1997年8月 在邁克爾·波利默奧普洛斯報(bào)告研究結(jié)果的同時，英國劍橋大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)家邁克爾·古德爾（Michael Goedert）和瑪利亞·斯皮蘭蒂尼(Maria Grazia Spillantini)也在研究α-突觸核蛋白。他們對帕金森病與其潛在病因的相互聯(lián)系很感興趣，并設(shè)計(jì)了一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了路易體的主要成分就是α-突觸核蛋白。 帕金森病和路易體型癡呆可能是一種α-突觸核蛋白疾病。 ——瑪利亞·斯皮蘭蒂尼 2003年 由德國法蘭克福歌德大學(xué)神經(jīng)解剖學(xué)家海科·布拉克（Heiko Braak）領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)將帕金森病的病理改變總結(jié)成圖表。布拉克的團(tuán)隊(duì)提出了帕金森病病理改變的6個階段，其中提及大腦區(qū)域損傷和蛋白聚集體在大腦中蔓延，而一些病理階段發(fā)生在運(yùn)動癥狀及神經(jīng)元損失之前。這些病理改變階段的細(xì)節(jié)仍在爭論中，但是布拉克的階段學(xué)說為描述帕金森病的進(jìn)展提供了一個有用的框架。 這個研究回顧了偶發(fā)的有癥狀的帕金森病例的病理改變，并依據(jù)研究發(fā)現(xiàn)的大腦病灶分布提出了帕金森病的病理改變分期。 ——海科·布拉克 2008年 美國伊利諾伊州芝加哥拉什大學(xué)和瑞典隆德市的一個團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，原本希望通過移植原始神經(jīng)元至帕金森患者的大腦來恢復(fù)多巴胺的合成，然而后來發(fā)現(xiàn)這些原始神經(jīng)元內(nèi)也產(chǎn)生了路易體樣的結(jié)構(gòu)，提示了這種疾病能夠侵犯健康組織。新的假說由此產(chǎn)生，其中一個假說認(rèn)為錯誤折疊的α-突觸核蛋白可以在細(xì)胞間傳染，這十分類似于另一種有傳染性的錯誤折疊蛋白——阮病毒。 要么就是在大腦的神經(jīng)元周圍環(huán)境中存在一種致病因子，要么就是存在一個能夠在細(xì)胞間傳染的病理過程。 ——可道爾（J. H. Kordower） 2015年至今 研究者仍未找到能夠終止或減緩帕金森病進(jìn)展的藥物。在美國國家神經(jīng)性疾病與卒中研究所主持的帕金森病探索性研究中，研究人員報(bào)道了一種最新藥物一水肌酸也未達(dá)到預(yù)期效果。一些基于基因研究成果的新療法也正在開發(fā)。盡管早在1817年詹姆斯·帕金森就希望能夠找到終止帕金森病進(jìn)展的藥物，但是目前看來只能有待研究者們繼續(xù)努力了。 盡管在臨床前期及臨床癥狀期有證據(jù)提示肌酸能夠減緩帕金森病臨床癥狀的發(fā)展，但是在長期臨床研究中肌酸并不能達(dá)到這一目的。 ——凱伯內(nèi)特（K. Kieburtzet） 世界科學(xué) ∣一個有內(nèi)容的公眾號 |
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