結(jié)直腸癌是全球第三大癌癥相關(guān)死亡原因，基于氟尿嘧啶(5-FU)方案的化療已成為治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于轉(zhuǎn)移性疾病的5年生存率僅為12%，迫切需要額外的治療方案。最近開創(chuàng)性的癌癥免疫療法，目前被認(rèn)為是許多其他腫瘤類型的關(guān)鍵治療方法，如黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌。因此，有研究將免疫療法整合到結(jié)腸直腸癌患者的治療中。一般來說，大腸癌對免疫治療是不起作用的，除了一小部分患者由于缺乏DNA錯(cuò)配修復(fù)蛋白而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生超突變。這些癌癥被稱為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定 (MSI-H)。它們往往具有較高的突變率和腫瘤抗原負(fù)荷的增加，同時(shí)伴有密集的免疫細(xì)胞浸潤。大約15%的結(jié)直腸癌含有這種微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定。約2.5%的MSI-H結(jié)直腸癌發(fā)生于與Lynch綜合征(也稱為遺傳性非息肉病結(jié)直腸癌)相關(guān)的遺傳。大多數(shù)結(jié)直腸癌(85%)沒有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，稱為微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite stable, MSS)。Dudley等人評估了微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)直腸癌患者對免疫治療的有效率為0%。相比之下，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定結(jié)直腸癌患者的客觀有效率為52%。

在這些最近的研究被報(bào)道之前，免疫療法被認(rèn)為對結(jié)腸直腸癌無效。目前，正在進(jìn)行深入的研究，以改善免疫治療無效的MSI-H和MSS疾病的預(yù)后。特別是各種臨床試驗(yàn)正在探索改變免疫抑制腫瘤微環(huán)境的策略。

目前NCCN指南對大多數(shù)結(jié)直腸癌患者不推薦單獨(dú)或聯(lián)合使用免疫治療藥物。對于MSS腫瘤類型的患者，目前美國食品和藥物管理局(FDA)沒有批準(zhǔn)任何免疫治療藥物。對于這些患者，獲得新的免疫治療藥物需要參加臨床試驗(yàn)。只有轉(zhuǎn)移性MSI-H腫瘤的結(jié)直腸癌患者符合目前免疫治療的治療指南。

目前有兩種pd -1抗體藥物被用于無法切除或轉(zhuǎn)移的MSI-H結(jié)直腸癌患者。一種為納武單抗(Nivolumab)被批準(zhǔn)用于經(jīng)氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康全身化療后復(fù)發(fā)的MSI-H結(jié)直腸癌患者。在142例研究中，74例患者每2周接受3 mg/kg劑量的納武單抗。12個(gè)月時(shí)，23名患者(31%)達(dá)到了客觀緩解。疾病控制率為69%。另一種派姆單抗（pembrolizumab）在MSI-H實(shí)體瘤患者中的二期研究中，86例患者中有46例(53%)有客觀緩解，18例(21%)有完全緩解。這兩種PD-1抑制劑是相似的，一些腫瘤學(xué)家更喜歡pembrolizumab而不是nivolumab，因?yàn)樗媾鷾?zhǔn)用于MSI-H實(shí)體瘤的。

研究人員評估了nivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療119例MSI-H結(jié)直腸癌的療效。9個(gè)月無進(jìn)展生存率76%，12個(gè)月無進(jìn)展生存率71%。總的生存率為87%在9個(gè)月和85%在12個(gè)月。聯(lián)合用藥的客觀有效率為55%，12周以上的疾病控制率為80%。而3級和4級毒性較高。雖然很有前途，但這些數(shù)據(jù)并非來自隨機(jī)研究，因此，當(dāng)存在更好的替代方案時(shí)，可能不支持常規(guī)使用毒性更大、成本更高的方案。FDA最近批準(zhǔn)了一種nivolumab/ipilimumab聯(lián)合使用的適應(yīng)癥，用于在氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)進(jìn)展的MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者，該方案現(xiàn)在可以考慮用于這部分患者。

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