ESMO 日前發(fā)布了肝細(xì)胞癌（HCC）臨床實(shí)踐指南，就概況、診斷、分期、治療等方面進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)范。本文為大家?guī)?lái)詳細(xì)的解讀。

在過(guò)去的 20 年中，HCC 的發(fā)病率逐年攀升，在男性及女性高發(fā)腫瘤中分別排第 5 及第 9 位。HCC 的發(fā)病率從西方國(guó)家的 3/100000 到蒙古的 78.1/100000 不等，在非洲和亞洲發(fā)病率最高。

HCC 的診斷基于病理檢查和/或造影增強(qiáng)的影像學(xué)結(jié)果。表 1 列出了疑診 HCC 患者所需進(jìn)行的檢查。

表 1. 診斷檢查

在>1 cm 直徑的結(jié)節(jié)中識(shí)別出 HCC 的典型血管特征 (動(dòng)脈期血管高強(qiáng)化，門靜脈或延遲期密度迅速下降) 則可確診。

與多層螺旋 CT (MDCT) 相比，多相 MRI 對(duì)基于典型血管特征的 HCC 的診斷靈敏度有適度的提高。MRI 可識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)節(jié)并將結(jié)節(jié)分層（HCC 不顯示典型的影像學(xué)特征或高級(jí)異常增生結(jié)節(jié)）。

新的 HCC 診斷成像標(biāo)準(zhǔn)稱為 CT / MRI LI-RADSVR v2018（肝臟影像報(bào)告和數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)）包括動(dòng)脈期增強(qiáng)、腫瘤大小、對(duì)比劑洗脫、包膜和閾值增長(zhǎng)。（表 2）

表 2. CT / MRI LI-RADS 診斷表

對(duì)于對(duì)比增強(qiáng)超聲（CEUS），HCC 和膽管細(xì)胞癌（CC）在 CEUS 下的血管輪廓具有一定重疊。但最近的數(shù)據(jù)表明，CEUS 是診斷肝硬化肝癌的一種合適的非侵襲性技術(shù)。CEUS 下 HCC 的典型特征與 CT/MRI 略有不同，在 CEUS 中，HCC 特征是動(dòng)脈高度增強(qiáng)，隨后出現(xiàn)輕度 (> 60 s) 消退。  

血管造影和氟脫氧葡萄糖 - 正電子發(fā)射斷層掃描（FDG-PET）掃描不推薦用于 HCC 診斷。當(dāng)腫瘤活檢未能證實(shí)局灶性病變的相關(guān)性時(shí)，可以根據(jù)腫瘤大小考慮第二次腫瘤活檢、使用不同的對(duì)比增強(qiáng)成像模式或（如果可接受的）直接切除病變。

HCC 的病理診斷基于腫瘤的活組織檢查或手術(shù)標(biāo)本。同時(shí)對(duì)腫瘤灶以外的肝臟組織進(jìn)行分析可能有助于確定其狀態(tài)及潛在的致病因素。切除病灶后遵循 TNM（腫瘤，淋巴結(jié)，轉(zhuǎn)移）分類進(jìn)行評(píng)估，包括切除邊緣評(píng)估。

腫瘤活檢的組織病理學(xué)診斷依賴于標(biāo)準(zhǔn)的 (H&E) 和特殊的染色 (如網(wǎng)狀素)，如果需要，則采用免疫組化（IHC）。

由于治療方式不同，將 HCC / CC 與 HCC 區(qū)分開來(lái)十分重要；然而，在活組織檢查中可能看不到混合的分化特征。此外，已證實(shí) HCC 顯著表達(dá) CK19，并且是 HCC 預(yù)后不良的標(biāo)志。

在高度分化的 HCC 中，從活檢中通常看不到惡性腫瘤的明確跡象 (間質(zhì)或血管侵犯)。需進(jìn)一步的統(tǒng)一的組織學(xué) (小梁改變——超過(guò)兩個(gè)細(xì)胞寬小梁、假腺體、網(wǎng)狀細(xì)胞丟失、包膜形成) 和細(xì)胞學(xué)標(biāo)準(zhǔn) (核/質(zhì)比增加，即「核擁擠」、細(xì)胞質(zhì)嗜堿性細(xì)胞增多) 支持 HCC 診斷。

IHC 應(yīng)在不明確的病例中進(jìn)行：可以使用 CD34 免疫組化評(píng)估血竇的毛細(xì)血管化。進(jìn)一步的免疫組化標(biāo)記已被證明可以改善高分化 HCC 的診斷，包括谷氨酰胺合成酶，磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3，CTC，EZH2 和 HSP70。

可用谷氨酰胺合成酶、磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3 和 HSP70 三種標(biāo)志物結(jié)合起來(lái)診斷（2/3 標(biāo)志物陽(yáng)性對(duì) HCC 具有 70% 的敏感性和 100% 特異性），進(jìn)一步使用其他標(biāo)志物似乎可增加靈敏度。

HCC 的分期對(duì)于確定最佳治療的結(jié)果和計(jì)劃非常重要，包括評(píng)估腫瘤范圍、AFP 水平、肝功能、門靜脈壓力和臨床 PS 評(píng)分。

巴塞羅那臨床肝癌 (BCLC) 分期系統(tǒng)是公認(rèn)的用于預(yù)后預(yù)測(cè)和治療分配的常用分期系統(tǒng)。

表 3. BCLC 分期和治療方案

雖然有證據(jù)表明 FDG 攝取較高與分化差、腫瘤大小、血清 AFP 水平和微血管侵犯存在相關(guān)性，但沒(méi)有證明進(jìn)行 FDG-PET 掃描作為分期方式的臨床益處。

通過(guò) Child-Pugh 評(píng)分系統(tǒng)（血清膽紅素，血清白蛋白，腹水，凝血酶原時(shí)間和肝性腦病）對(duì)肝功能進(jìn)行評(píng)估。在 Child-Pugh A 組中，ALBI 評(píng)分的測(cè)量能夠?qū)⒃摻M分為最佳預(yù)后（ALBI 1）和較低預(yù)后（ALBI 2），中位生存期分別為 26 和 14 個(gè)月。

臨床上出現(xiàn)食管靜脈曲張和/或脾腫大、血小板計(jì)數(shù)為 100×109/ L 提示門靜脈高壓癥，也可通過(guò)經(jīng)頸靜脈途徑（肝靜脈壓力梯度> 10 mmHg）進(jìn)行有創(chuàng)測(cè)量。

圖 1.HCC 治療方案取決于 BCLC 分期

Child-Pugh A 級(jí)不伴內(nèi)源性門脈高壓的患者被認(rèn)為是次要/主要肝切除術(shù)（LR）的良好候選者。

仔細(xì)挑選的 Child-Pugh B 級(jí)伴/不伴門靜脈高壓的患者可能是小手術(shù)切除的候選者。

肝硬化的 LR 最好采用腹腔鏡切除術(shù)。

米蘭標(biāo)準(zhǔn)是原位肝移植（OLT）的篩選標(biāo)準(zhǔn)，具體為：1 個(gè)病灶，＜5 cm；≤ 3 個(gè)病灶，每個(gè)病灶＜3 cm；沒(méi)有肝外受累表現(xiàn)；沒(méi)有大血管受侵證據(jù)。對(duì)于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者建議行 OLT，預(yù)計(jì)復(fù)發(fā)率＜10%，5 年生存率為 70%。

在其他更寬泛的標(biāo)準(zhǔn)中，只有 UCSF 標(biāo)準(zhǔn)得到前瞻性驗(yàn)證，也可以作為 OLT 患者篩選的標(biāo)準(zhǔn)。具體為：1 個(gè)病灶，≤ 6.5 cm；≤ 3 個(gè)病灶，最大 ≤ 4.5 cm，總直徑 ≤ 8 cm。

對(duì)于移植患者，預(yù)計(jì)等待時(shí)間較長(zhǎng)（＞3 個(gè)月）的情況下，可以為患者提供切除、局部消融或 TACE，以最大限度地降低腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)并為移植提供「橋梁」。

OLT，LR 或局部消融后，不推薦對(duì) HCC 患者進(jìn)行輔助治療。

通過(guò) RFA 或 MWA 進(jìn)行熱消融可能被推薦為非常早期疾病的一線治療（BCLC 0）。如果因?yàn)槟[瘤位置導(dǎo)致熱消融后局部失敗風(fēng)險(xiǎn)高，可選擇高共形 HDR 放射性消融和 SBRT 作為替代方案。

對(duì)于初始和重復(fù) TACE 的候選者，目前不推薦在臨床試驗(yàn)之外使用基于未知預(yù)測(cè)值預(yù)后評(píng)分的治療算法。

傳統(tǒng)的基于碘油的 TACE 是中間型 HCC 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，盡管使用 DEB-TACE 可以最大限度地減少化療的全身副作用。在臨床實(shí)踐中不推薦 TACE 與索拉非尼等藥物（序貫或同時(shí)）的組合。

SIRT 不建議作為中期或晚期 HCC 患者的一線治療。

化療尚未在隨機(jī)試驗(yàn)中被證明可以提高 HCC 的生存率，因此不推薦作為標(biāo)準(zhǔn)治療。

索拉非尼是晚期 HCC 患者和不符合或不進(jìn)行局部治療的中期（BCLC B）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，建議用于肝功能良好和 ECOG PS 0-2 分的患者。

樂(lè)伐替尼與索拉非尼相比具有非劣效性，可作為晚期 HCC 患者的一線治療，要求患者不伴主要門靜脈侵犯、膽管明顯浸潤(rùn)、腫瘤占總肝臟容量 ≥ 50%，仍待 EMA 批準(zhǔn)。

對(duì)索拉非尼耐受但有進(jìn)展的患者，瑞格非尼可作為標(biāo)準(zhǔn)治療方法，建議用于肝功能保存良好和 ECOG PS 0-1 分的患者。

卡博替尼可用于 1 或 2 種全身治療后進(jìn)展，且肝功能良好、ECOG PS 0-1 的患者，仍待 EMA 批準(zhǔn)。

雷莫蘆單抗可用于基線 AFP ≥ 400ng / mL、肝功能保存良好且 ECOG PS 0-1 的患者的二線治療，仍待 EMA 批準(zhǔn)。

使用納武單抗和派姆單抗的免疫療法可以考慮用于在酪氨酸激酶抑制劑下不耐受或已經(jīng)進(jìn)展的患者，仍待 EMA 批準(zhǔn)。

應(yīng)使用動(dòng)態(tài) CT 或 MRI 研究評(píng)估腫瘤活動(dòng)性，并定義為動(dòng)脈期攝取造影劑。

建議使用 mRECIST 評(píng)估局部區(qū)域治療的反應(yīng)/進(jìn)展 ，但仍需要進(jìn)一步的前瞻性驗(yàn)證。有限的證據(jù)表明 mRECIST 可以比 RECIST v1.1 更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè) OS。

表 4. RECIST v1.1 VS mRECIST 對(duì) HCC 的反應(yīng)評(píng)估

對(duì)于接受根治治療（切除術(shù)或 RFA）的患者，前 2 年每 3 個(gè)月隨訪應(yīng)包括肝功能失代償?shù)呐R床評(píng)估，以及通過(guò)復(fù)查動(dòng)態(tài) CT 或 MRI 以早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，此后每 6 個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。

對(duì)于接受 TACE 或全身藥物治療的晚期 HCC 晚期患者，每 3 個(gè)月進(jìn)行肝功能失代償?shù)脑u(píng)估和復(fù)查動(dòng)態(tài) CT 或 MRI 來(lái)發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的跡象，以指導(dǎo)治療決策。