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1975年，Kohler和Milstein將小鼠的骨髓瘤細(xì)胞和脾細(xì)胞進(jìn)行融合，得到了既可分泌抗體又可無限增殖的雜交瘤細(xì)胞，單克隆抗體雜交瘤技術(shù)得以建立。1986年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)治療性單抗藥物Muromonab-CD3（Orthoclone OKT3，Ortho Biotech），用于治療器官移植時(shí)的免疫排斥。然而，初期的單克隆抗體藥物由于來源于小鼠，在人體內(nèi)有較大的免疫原性，例如Muromonab-CD3就已于2010年退市?？贵w藥物開發(fā)主要有三大平臺(tái)——鼠雜交瘤和抗體人源化、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物抗體技術(shù)和噬菌體抗體庫技術(shù)。 全球市場概況 按市場規(guī)模計(jì)，2016年全球生物制劑市場約占全球醫(yī)藥市場的19.1%。全球醫(yī)藥市場按復(fù)合年增長率4.6%增長，以市場規(guī)模計(jì)，由2012年的9,620億美元增長至2016年的11,536億美元，預(yù)期2016年至2021年會(huì)按復(fù)合年增長率5.0%增長，以市場規(guī)模計(jì)，2021年達(dá)到14,751億美元。比較之下全球生物制劑市場按復(fù)合年增長率7.7%增長，以市場規(guī)模計(jì)，由2012年的1,642億美元增加至2016年的2,208億美元，增長高于整體醫(yī)藥市場。預(yù)期此趨勢(shì)在未來數(shù)年會(huì)繼續(xù)，預(yù)期2016年至2021年全球生物制劑市場將按9.7%的複合年增長率增長，2021年的市場規(guī)模將達(dá)3,501億美元。按地理區(qū)域計(jì)，過往，北美洲及歐洲的生物製劑市場一直佔(zhàn)據(jù)全球生物製劑市場的大部分市場份額。近年，新興地區(qū)（如中國）的生物制劑市場日見活躍，表現(xiàn)出強(qiáng)勁的增長潛力。 圖2及3說明2012年至2016年全球醫(yī)藥市場及全球生物製劑市場的市場規(guī)模，及2016年以按地理區(qū)域劃分的銷售收益計(jì)的全球生物製劑市場細(xì)分： 生物醫(yī)藥行業(yè) 2016年全球十大暢銷藥物中有八款為生物制劑，共產(chǎn)生666億美元的銷售并包括五種單抗、兩種重組蛋白及一種疫苗。圖1載列2016年按銷售收入的全球十大暢銷藥物： 行業(yè)概況-單抗藥 2016年全球單抗市場占生物制劑市場總額的42.7%，預(yù)計(jì)未來增長具備巨大的潛力。根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，全球單抗市場按8.8%的復(fù)合年增長率增長，由2012年的673億美元增至2016年的942億美元，并預(yù)計(jì)于2016年至2021年將按10.0%的復(fù)合年增長率增長，按市場規(guī)模計(jì)，于2021年將達(dá)1,519億美元。圖4說明2012年至2021年全球單抗市場的市場規(guī)模。 生物類似藥 過往，生物制劑比化學(xué)藥品更貴。此外，由于生物制劑相對(duì)較新，監(jiān)管方向不清晰，生物類似藥沒有成為整個(gè)生物制劑市場的一大部分。根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，隨著更清晰的監(jiān)管方向出臺(tái)、醫(yī)療成本上漲、技術(shù)創(chuàng)新，及大量知名生物制劑的專利近期及將會(huì)到期，生物類似藥將成為未來生物制劑市場增長的主要推動(dòng)力。預(yù)期全球生物類似藥市場于2016年至2021年將按53.7%的復(fù)合年增長率增長，按市場規(guī)模計(jì)，于2021年將達(dá)366億美元。圖5說明2012年至2021年全球創(chuàng)新生物制劑市場及全球生物類似藥市場的市場規(guī)模及增長。 按產(chǎn)品類別計(jì)，生物類似藥單抗是增長最快的部分，預(yù)期2016年至2021年按74.1%的復(fù)合年增長率增長，按市場規(guī)模計(jì)，于2021年將達(dá)140億美元，占整個(gè)生物類似藥市場38.3%。 市場趨勢(shì) 需要特異性治療的慢性病患數(shù)目增加導(dǎo)致出現(xiàn)中型生物制劑（即年度收益為10億美元至30億美元）－全球的慢性病患數(shù)目增加，而可供利用的先進(jìn)診斷亦增加，使生物制劑（如單抗及重組蛋白）更能針對(duì)性地使用。因此，預(yù)計(jì)將有大量產(chǎn)品解決更針對(duì)性的患者群且擁有較窄的適應(yīng)癥。這類生物製劑產(chǎn)品的年度銷售峰值往往達(dá)到10億美元至30億美元； 醫(yī)藥公司日益專注于生物制劑－全球制藥及生物技術(shù)公司正致力增加資源及資金投入研發(fā)。生物制劑研發(fā)技術(shù)不斷進(jìn)步及對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不斷提高，使公司能開發(fā)具有卓越效能，療效及安全性的創(chuàng)新生物制劑。生物制劑重點(diǎn)研究領(lǐng)域包括：(i)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）；(ii)雙特異性單抗；(iii)免疫腫瘤學(xué)。至今有超過700款生物制劑已推出市場，而估計(jì)僅18間領(lǐng)先的醫(yī)藥公司便有超過900款生物制劑正在研發(fā)； 重磅生物制劑失去專利權(quán)保障－估計(jì)年度銷售合計(jì)700億美元至800億美元的生物制劑將于未來5年失去專利權(quán)保障，很可能會(huì)推動(dòng)生物制劑的創(chuàng)新及生物類似藥市場將大幅增長。 中國生物制藥市場概況 在醫(yī)療保健支出增加、研發(fā)能力增強(qiáng)、有利的政府政策及資本投資增加的推動(dòng)下，過去數(shù)年，中國生物制藥市場經(jīng)歷了快速增長，超越全球生物制劑市場的增長，并預(yù)期日后繼續(xù)其強(qiáng)勁增長。中國生物制劑市場的市場規(guī)模由2012年的人民幣627億元增長至2016年的人民幣1,527億元，復(fù)合年增長率為24.9%。預(yù)計(jì)2016年至2021年會(huì)按復(fù)合年增長率16.4%進(jìn)一步增長，于2021年的市場規(guī)模達(dá)到人民幣3,269億元，為同我們一樣的業(yè)內(nèi)參與者帶來龐大機(jī)遇。 圖6說明中國生物製劑市場于2012年至2021年的市場規(guī)模及圖7載列于所示期間各地區(qū)的生物制劑銷售收益的增加預(yù)測(cè)。根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，預(yù)期中國會(huì)成為全球整體生物製劑市場增長最迅速的地區(qū)。 此外，受經(jīng)濟(jì)增長、醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷范圍擴(kuò)大，以及出現(xiàn)更多可予負(fù)擔(dān)的單抗產(chǎn)品所推動(dòng)，中國的單克隆抗體市場亦預(yù)期會(huì)繼續(xù)大幅增長。中國單克隆抗體市場的市場規(guī)模由2012年的人民幣35億元增至2016年的人民幣91億元，復(fù)合年增長率為26.8%。估計(jì)于2016年至2021年將按25.0%復(fù)合年增長率增長，于2021年的市場規(guī)模達(dá)到人民幣276億元。圖8說明2012年至2021年中國單抗市場的市場規(guī)模。 2行業(yè)政策和上下游關(guān)系 行業(yè)政策 為促進(jìn)生物行業(yè)發(fā)展，中國政府近年來頒布一系列行業(yè)政策：
上下游關(guān)系 3競爭格局 全球競爭形勢(shì) 從2014年開始，抗體新藥批準(zhǔn)數(shù)量呈爆發(fā)式增長，4年時(shí)間共批準(zhǔn)32款抗體新藥，接近此前28年FDA批準(zhǔn)的抗體新藥數(shù)量——38款。由于抗體藥物的新靶點(diǎn)、新機(jī)制和昂貴價(jià)格，幾乎所有的大藥廠都加入抗體藥開發(fā)的熱潮。 國外公司 第一梯隊(duì)：羅氏、艾伯維、強(qiáng)生、諾華、安進(jìn)等抗體藥物領(lǐng)域的傳統(tǒng)巨頭，熱門靶點(diǎn)PD-1/PD-L1將百時(shí)美施貴寶和默沙東拉進(jìn)第一梯隊(duì)。如果考慮到融合蛋白產(chǎn)品，再生元也已經(jīng)進(jìn)入第一梯隊(duì)（Eylea銷售額達(dá)60億美元）。其中，羅氏在300億美元級(jí)別，艾伯維在200億美元級(jí)別，強(qiáng)生在100億美元級(jí)別，百時(shí)美施貴寶、默沙東、諾華、安進(jìn)在50億美元級(jí)別。 第二梯隊(duì)各有特色，亞力兄（Soliris，適應(yīng)癥為罕見病PNH、aHUS）、武田（Entyvio，用于治療潰瘍性結(jié)腸炎）、百?。═ysabri，用于治療多發(fā)性硬化癥）依靠單個(gè)抗體重磅炸彈藥物，達(dá)到20億美元級(jí)別。禮來2014年以來陸續(xù)上市4個(gè)抗體藥物。 結(jié)論：抗體藥物重新劃分了國際制藥的格局。 國內(nèi)主要抗體藥物 截至2018年7月，國內(nèi)共批準(zhǔn)單抗藥品29個(gè)（包括融合蛋白），其中國產(chǎn)單抗藥品10個(gè)，進(jìn)口單抗藥品19個(gè)。預(yù)計(jì)今年國產(chǎn)單抗會(huì)有三個(gè)以上獲得上市許可：信迪單抗，君實(shí)的PD-1和復(fù)宏漢霖的美羅華生物類似藥，均提交新藥申報(bào)并獲得受理。 據(jù)InSight統(tǒng)計(jì)，2017年國內(nèi)生物藥申報(bào)突破近5年來最高水平，總數(shù)量達(dá)616個(gè)，其中進(jìn)口藥為331個(gè)，國產(chǎn)藥為285個(gè)。 資料來源：火石創(chuàng)造 國內(nèi)公司 國內(nèi)制藥龍頭很多都進(jìn)入抗體藥領(lǐng)域，已經(jīng)取得階段性成果。 第一梯隊(duì)是三生國建（港股，400多億市值，PE35-40之間，17年37億營收，毛利30億，凈利約9億）和康弘（300多億市值、PE40-50之間），藥物上市并獲得銷售成功；藥明生物，其CDMO業(yè)務(wù)已經(jīng)位列全球第五（港股、900多億市值、PE>200）。 第二梯隊(duì)：恒瑞、石藥集團(tuán)、復(fù)興醫(yī)藥、百濟(jì)神州、安科生物。 第三梯隊(duì)：正大天晴、麗珠制藥、浙江海正、科倫藥業(yè)、億帆醫(yī)藥、雙鷺?biāo)帢I(yè)、譽(yù)衡、銀河生物等大多數(shù)上市醫(yī)藥公司。 特殊梯隊(duì)：近年來隨著政策鼓勵(lì)和支持，歸國人員建立大量的抗體制藥公司（非上市），他們的抗體藥品獲得國內(nèi)外大藥廠認(rèn)可，互相授權(quán)，產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入三期臨床或者申報(bào)新藥，如復(fù)宏漢霖、康寧杰瑞、信達(dá)、天廣實(shí)等。
4投資機(jī)會(huì) 投資機(jī)會(huì)分析-國外案例 抗體開發(fā)平臺(tái)（判斷標(biāo)準(zhǔn)：產(chǎn)生過重磅藥物，和多家大藥廠合作）： Cambridge Antibody Technology (CAT)，修美樂（Humira，阿達(dá)木單抗 Adalimumab）是第一個(gè)由美國 FDA 批準(zhǔn)的全人源單克隆抗體，始于1993年巴斯夫子公司 BASF Knoll（巴斯夫制藥）和劍橋抗體技術(shù)公司的合力研究，劍橋抗體技術(shù)以 TNFα 為抗原使用它們特有的噬菌體展示技術(shù)在體外篩選中得到了全人抗體 D2E7。在隨后的研究中，BASF Knoll進(jìn)一步對(duì)全人抗體 D2E7 進(jìn)行了完善，并完成了前期的生產(chǎn)工藝開發(fā)和臨床申報(bào)。 2002年6月，雅培制藥以69億美元收購巴斯夫制藥，獲得了全人抗體 D2E7 的開發(fā)生產(chǎn)和銷售權(quán)，在2002年12月31日，修美樂獲得了美國 FDA 的批準(zhǔn)上市。2017年，修美樂全球銷售額高達(dá)189.22億美元，全球單藥銷售額第一。 2006年，阿斯利康以7億英鎊的價(jià)格收購CAT。 美國生物制藥公司LigandPharmaceuticals (NASDAQ：LGND），1987年成立，2006年美國對(duì)沖基金Third Point接手，重新整頓，商業(yè)模式定為“shots-on-goal” ，他們進(jìn)行早期的research，發(fā)現(xiàn)藥物，提供藥物成功可能性的辦法，然后授予大藥企專利做后期的臨床，按里程享受各階段臨床成果以及商業(yè)化后的專利費(fèi)，目前合作的公司已經(jīng)超過95個(gè)，其中不乏輝瑞，GSK這樣的大公司。兩個(gè)重磅產(chǎn)品，Kyprolis (Amgen）和 Promcata（諾華）都在2012年相繼推出市場，Ligand也獲利收取可觀的專利費(fèi)。 2016年1月Ligand以總代價(jià)1.78億美元現(xiàn)金加股票（9260萬美元現(xiàn)金，8540美元Ligand股票）從OpenMonoclonal Technology，Inc.（OMT）收購來的，OMT主要是利用基因工程轉(zhuǎn)基因動(dòng)物生產(chǎn)全人源單抗。目前OmniAb共有三個(gè)平臺(tái)，OmniRat、OmniMouse、OmniChicken。 藥明生物獲得OMT在中國區(qū)的使用授權(quán)。 Adimab公司。公司擁有綜合抗體研發(fā)和優(yōu)化平臺(tái)，從抗原至獲得純化的全長人類IgGs整個(gè)流程，在從抗原到篩選出純化的全長，全人源抗體，并在抗原表位涵蓋，物種交叉反應(yīng)、開發(fā)能力等方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。此外，它還是國際上在雙特異性抗體發(fā)現(xiàn)競賽中的主要玩家之一，其擁有獨(dú)特的蛋白工程能力可以迅速建立起幾乎任何的雙特異性抗體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫。Adimab的合作伙伴包括了默克、羅氏、諾華、禮來、Celgene、Genentech、諾和諾德、吉列德及葛蘭素史克等在內(nèi)的20多家生物醫(yī)藥公司。2016年6月7日，信達(dá)生物宣布與美國Adimab就雙特異性抗體開發(fā)擴(kuò)大戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，信達(dá)的PD-1來至于該公司。 5總結(jié) 國內(nèi)各大藥廠都在嘗試合作開發(fā)抗體藥，從行業(yè)上下游來看： 上游的抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)是稀缺資源，目前估值偏高； 中游的一般抗體藥開發(fā)公司和CDMO公司，由于近期香港股市的規(guī)則變化，很多啟動(dòng)赴港上市，在一級(jí)市場融資需求下降； 下游的銷售渠道：由于中國的兩票制影響，和抗體藥基本都是院內(nèi)處方，目前可選擇標(biāo)的極少。 另外，培養(yǎng)基公司和模式動(dòng)物公司也是可選擇標(biāo)的。而上市公司的子公司也可能單獨(dú)融資尋求上市，比如天士力旗下的天境生物（2.2億美金C輪融資，弘毅投資領(lǐng)投，高瓴資本等參與，現(xiàn)有投資方康橋資本及天士力資本繼續(xù)跟投）和天士力生物（香港匯橋資本領(lǐng)投，法國梅里埃集團(tuán)、中國知名機(jī)構(gòu)等跟投，1.325億美元，持股6.99%，估值約19億美元）最近都完成單獨(dú)融資。 秉鴻資本 成立于2010年，在北京、上海、深圳、河南設(shè)有業(yè)務(wù)機(jī)構(gòu)，投資范圍覆蓋全國，已發(fā)展成為國內(nèi)優(yōu)秀的專業(yè)股權(quán)投資機(jī)構(gòu)。公司現(xiàn)管理10余支基金，基金管理規(guī)模近50億元，專注于健康醫(yī)療、節(jié)能環(huán)保、高端制造、消費(fèi)升級(jí)領(lǐng)域的投資。累計(jì)完成項(xiàng)目投資70余項(xiàng)，已有近20家企業(yè)成功IPO上市。 |
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