作者：Ruthy,Zoe

數(shù)據(jù)顯示，全球每年新增和死亡的肝癌病例50％以上都發(fā)生在中國，我國已是世界上原發(fā)性肝癌發(fā)生率和手術(shù)切除率最高的國家。原發(fā)性肝癌以肝細胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管癌（ICC）為主，不同的是，HCC尚有新藥新療法現(xiàn)世，面對ICC我們卻始終束手無策。近日，蒂賓根大學(xué)醫(yī)院和德國癌癥聯(lián)盟（DKTK）的Lars Zender教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)早期腫瘤微環(huán)境決定了原發(fā)性肝癌的發(fā)展方向！最終是HCC還是ICC取決于癌癥干細胞的凋亡途徑！也就是說，若能優(yōu)化癌癥干細胞微環(huán)境，就可使ICC演變?yōu)镠CC，提高肝癌治療效率！

腫瘤微環(huán)境是腫瘤細胞賴以生存和發(fā)展的復(fù)雜環(huán)境，其細胞成分和非細胞成分共同為腫瘤生長起到支撐的作用。腫瘤微環(huán)境中存在著兩種細胞凋亡途徑。一種即為傳統(tǒng)意義上的自然凋亡，即程序性死亡，這是一種受基因調(diào)控的自主死亡方式，可抑制機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

另一種為細胞壞死性凋亡，其具有典型的壞死樣形態(tài)，會引起顯著的炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為大量的炎癥細胞浸潤和激活。研究人員指出，正是這兩種不同的細胞凋亡途徑，決定了肝癌最終的發(fā)展方向！

這似乎與我們的固有認知不大相符？肝臟中主要有兩大類細胞，即肝細胞和肝內(nèi)膽管細胞，我們一直認為，原發(fā)性肝癌若源自前者就是HCC，若由后者演變而來則為ICC，至于HCC和ICC并存的病人（即HCC—ICC混合型）癌癥干細胞來源不明的問題我們正努力解決。

這項研究是在告訴我們，HCC還是ICC跟起源細胞的類型沒有關(guān)系？而是由癌癥干細胞的“死法”決定的？

這并非空穴來風。研究人員通過研究小鼠模型的肝癌譜系，發(fā)現(xiàn)若癌癥干細胞以壞死性凋亡為主，則癌癥干細胞向膽管生長，發(fā)展為ICC；若癌癥干細胞以自然凋亡為主，癌癥干細胞則發(fā)展為HCC。

最重要的是，這些轉(zhuǎn)化方向與癌癥干細胞起源無關(guān)！與癌癥干細胞基因組也無關(guān)！同時，他們還對小鼠進行了HCC和ICC的表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組分析，結(jié)果顯示不同凋亡途徑形成的微環(huán)境對Tbx3和Prdm5這兩種表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)因子有極大的影響，而這兩個因子正是決定肝癌分類的真正黑手！

凋亡途徑?jīng)Q定肝癌發(fā)展方向

這兩種細胞凋亡方式是如何決定肝癌癥干細胞的發(fā)展方向的呢？在腫瘤微環(huán)境中,自然凋亡的細胞一方面可直接釋放抗炎性介質(zhì)或間接誘導(dǎo)鄰近細胞抗炎癥反應(yīng),抑制機體抗腫瘤免疫反應(yīng),另一方面可通過釋放一系列細胞因子,加強巨噬細胞對凋亡細胞快速清除作用,促進免疫耐受的形成。

也就是說，自然凋亡為癌癥干細胞提供了一個相對平和、穩(wěn)定的腫瘤微環(huán)境，這個環(huán)境有利于癌癥干細胞中Tbx3的大量表達，Prdm5抑制，從而使癌癥干細胞分化成了HCC。同理，壞死性凋亡引起的炎癥反應(yīng)肆虐、壞死因子遍布的腫瘤微環(huán)境讓癌癥干細胞的Prdm5過表達，Tbx3抑制，癌癥干細胞自然分化為ICC了。

HCC和ICC由Tbx3和Prdm5的表達決定

研究人員提出，或許可以通過改變腫瘤微環(huán)境，使癌細胞的“死法”由壞死性凋亡轉(zhuǎn)為自然凋亡，那就有希望讓ICC轉(zhuǎn)化為HCC。當然，目前HCC的治療也不容樂觀，但總歸是有相應(yīng)的治療，也不像ICC那么折騰人，還有新藥物新療法問世或在研，不論如何，這項研究為延長ICC患者生存時間提供了一種新思路，而ICC患者最缺的，就是時間，所以，我們期待能有更多好消息。

參考資料：

Necroptosis microenvironment directs lineage commitment in liver cancer

Cell environment influences type of liver tumor

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本次會議于2018年10月12—14日在上海召開。