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本文刊于:中華心血管病雜志, 2017,45(08) : 675-679 作者: 王建安 單位：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科
心臟瓣膜病是一種常見(jiàn)的心臟疾病，主要表現(xiàn)為主動(dòng)脈瓣、二尖瓣、三尖瓣及肺動(dòng)脈瓣由于各種原因出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性或功能性改變，導(dǎo)致心臟血液動(dòng)力學(xué)異常，最終導(dǎo)致心力衰竭。隨著人口的老齡化，心臟瓣膜病的發(fā)病率明顯增加，研究表明在≥75歲老年人中其發(fā)病率高達(dá)13.3%[1]。傳統(tǒng)的藥物治療如β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等雖然可以延緩心臟重構(gòu)，但無(wú)法阻止病變瓣膜本身引起的機(jī)械性功能障礙，不能從根本上改善疾病的遠(yuǎn)期預(yù)后。外科換瓣或修復(fù)手術(shù)是治療心臟瓣膜病的經(jīng)典方法，也是目前指南推薦的首選方案，但需開(kāi)胸、體外循環(huán)和心臟停跳等，部分高齡、有開(kāi)胸病史和心肺功能嚴(yán)重低下患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高，甚至失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。而且，雖然外科手術(shù)技術(shù)成熟，但一些嚴(yán)重心臟瓣膜病患者的病死率并沒(méi)有下降，以主動(dòng)脈瓣狹窄為例，研究顯示1978至2009年美國(guó)主動(dòng)脈瓣狹窄病死率平均每年增加1.6%[2]。因此，以心導(dǎo)管為基礎(chǔ)的介入治療的迅速發(fā)展為心臟瓣膜病的治療帶來(lái)了重大突破。早在20世紀(jì)80年代，日本學(xué)者Inoue等[3]就開(kāi)展了經(jīng)皮二尖瓣球囊成形術(shù)，對(duì)風(fēng)濕性二尖瓣狹窄的治療意義重大。而近年來(lái)，隨著經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)和二尖瓣關(guān)閉不全介入治療等技術(shù)的不斷進(jìn)步，以及許多大規(guī)模臨床研究的進(jìn)行，瓣膜病介入治療技術(shù)也在逐步成熟。
一、經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣介入治療
主動(dòng)脈瓣狹窄是由于先天性或后天性因素引起主動(dòng)脈瓣病變，導(dǎo)致其在收縮期不能完全開(kāi)放。其疾病進(jìn)展雖較緩慢，但是一旦出現(xiàn)癥狀后病情急劇惡化，預(yù)后極差。外科手術(shù)雖可根治，但許多患者因各種原因失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。臨床醫(yī)生一直在探索主動(dòng)脈瓣狹窄的介入治療方法。早在1986年，Cribier等[4]就完成了第1例經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣球囊成形術(shù)(balloon aortic valvuloplasty, BAV)。臨床觀察表明，BAV能有效改善主動(dòng)脈瓣狹窄患者的臨床癥狀和血液動(dòng)力學(xué)，因此BAV很快在臨床普及并在20世紀(jì)90年代達(dá)到高峰，但長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)BAV術(shù)后再狹窄率高，預(yù)后欠佳[5,6]。隨后，臨床醫(yī)生及科研工作者開(kāi)始不斷探索新的解決方案，而經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)(transcatheter aortic valve replacement, TAVR)的出現(xiàn)成為主動(dòng)脈瓣疾病治療領(lǐng)域的里程碑。TAVR通過(guò)介入導(dǎo)管，將人工心臟瓣膜輸送至主動(dòng)脈瓣區(qū)打開(kāi)，完成人工瓣膜置入，恢復(fù)瓣膜功能。歐洲是TAVR技術(shù)的發(fā)源地，1989年Andersen等[7]完成了首例TAVR動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。2002年，Cribier等[8]首次在人體成功完成TAVR手術(shù)，開(kāi)創(chuàng)了瓣膜病介入治療的新時(shí)代。此后，TAVR技術(shù)發(fā)展迅速，到目前為止共有65個(gè)國(guó)家開(kāi)展TAVR技術(shù)，累計(jì)患者超過(guò)30萬(wàn)例。針對(duì)外科手術(shù)禁忌和高危主動(dòng)脈瓣狹窄人群，PARTNER研究[9]、CoreValve US Pivotal研究[10]等大型臨床試驗(yàn)均證實(shí)了TAVR技術(shù)的安全性及有效性。而最近的PARTNER 2[11]和SURTAVI[12]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，與外科手術(shù)相比，TAVR在治療中危主動(dòng)脈瓣狹窄患者中同樣具有非劣效性。2017年的最新指南已將TAVR的適應(yīng)證從外科手術(shù)禁忌和高危主動(dòng)脈瓣狹窄患者進(jìn)一步推向了中危人群(Ⅱa)[13]。
中國(guó)在TAVR領(lǐng)域的起步較晚。2010年，葛均波等[14]在我國(guó)開(kāi)展了首例TAVR手術(shù)，隨后TAVR技術(shù)在我國(guó)蓬勃發(fā)展。截至目前，已有30家中心嘗試開(kāi)展TAVR，累計(jì)完成手術(shù)900余例。尤其值得一提的是，我國(guó)在自主國(guó)產(chǎn)瓣膜研究領(lǐng)域取得了重大突破。由杭州啟明公司研發(fā)、阜外醫(yī)院高潤(rùn)霖牽頭臨床試驗(yàn)的Venus－A瓣膜是國(guó)內(nèi)第1個(gè)完成注冊(cè)研究的人工心臟瓣膜。該瓣膜屬于自膨脹式瓣膜，共完成病例101例，已獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局審批上市。上海微創(chuàng)公司研發(fā)的VitaFlow瓣膜同樣屬于自膨脹式瓣膜，目前已完成110例患者的臨床研究入組工作。J－Valve瓣膜是由蘇州杰成公司自主研發(fā)的經(jīng)心尖途徑瓣膜系統(tǒng)，已獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局審批。除主動(dòng)脈狹窄外，其設(shè)計(jì)機(jī)制可能還可用于治療主動(dòng)脈瓣反流[15]。此外，由杭州啟明公司研發(fā)的Venibri預(yù)裝瓣膜系統(tǒng)已經(jīng)完成首次人體研究，臨床使用時(shí)省去了瓣膜的裝載程序，方便臨床應(yīng)用。
值得注意的是，二葉式主動(dòng)脈瓣畸形是常見(jiàn)的先天性心臟病，因瓣葉鈣化重和不對(duì)稱，且通常合并升主動(dòng)脈疾病等，導(dǎo)致TAVR術(shù)后瓣膜移位、瓣周漏和主動(dòng)脈夾層等并發(fā)癥發(fā)生率較高，因此二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者長(zhǎng)期以來(lái)都被認(rèn)為是TAVR的相對(duì)禁忌證[16]。我國(guó)接受TAVR手術(shù)的患者，二葉瓣畸形比例明顯較其他國(guó)家高，國(guó)內(nèi)各中心報(bào)道二葉瓣畸形比例在30%～50%，本中心比例為35%。因此，改進(jìn)TAVR手術(shù)使其適用于二葉瓣畸形患者在我國(guó)顯得尤為重要，國(guó)內(nèi)各中心均進(jìn)行了不同程度的探索[15]。筆者在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，瓣膜尺寸的選擇是二葉瓣畸形患者TAVR手術(shù)結(jié)果優(yōu)劣的關(guān)鍵因素，而既往基于瓣環(huán)的瓣膜尺寸選擇在二葉式主動(dòng)脈瓣畸形中有明顯的局限性。因此，筆者率先提出杭州經(jīng)驗(yàn)，即基于瓣上結(jié)構(gòu)的瓣膜尺寸選擇，應(yīng)用順序球囊擴(kuò)張方法進(jìn)行評(píng)估，通常選擇偏小型號(hào)的瓣膜，并進(jìn)行適度高位置入。在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，TAVR治療二葉瓣畸形的術(shù)后30 d復(fù)合安全終點(diǎn)率(包括全因死亡率、致命性出血和卒中等)與三葉瓣相似，分別為13.3%和12.0%[17]。
未來(lái)，隨著技術(shù)的不斷改進(jìn)，瓣膜及輸送系統(tǒng)將更加優(yōu)化，對(duì)血管入路的要求不斷降低，而瓣膜釋放的定位也將更簡(jiǎn)便和精確，圍手術(shù)期死亡、瓣周漏、出血等并發(fā)癥將進(jìn)一步降低，這些都將使TAVR手術(shù)的難度及對(duì)團(tuán)隊(duì)技術(shù)力量的要求下降，更易于推廣和普及。而且隨著瓣膜制作工藝的改進(jìn)，其耐久性也可能得到突破，TAVR適應(yīng)證有望向年輕化和低?；较虬l(fā)展，在不久的將來(lái)一定會(huì)有越來(lái)越多的患者受益。
二、經(jīng)皮二尖瓣介入治療
1．經(jīng)皮二尖瓣球囊成形術(shù)(percutaneous mitral balloon valvuloplasty，PMBV)： 二尖瓣疾病主要包括二尖瓣狹窄及二尖瓣關(guān)閉不全。二尖瓣狹窄多由風(fēng)濕性心臟病引起，占風(fēng)濕性心臟病的40%。作為發(fā)展中國(guó)家，我國(guó)風(fēng)濕性心臟病的發(fā)病率仍較高(0.186%)[18]。對(duì)于有癥狀的中重度二尖瓣狹窄患者，藥物治療效果通常欠佳，需要早期進(jìn)行積極處理。早在1984年，日本學(xué)者Inoue等[3]就首先提出了PMBV，即通過(guò)介入導(dǎo)管將球囊輸送至二尖瓣區(qū)，然后球囊擴(kuò)張狹窄的二尖瓣，從而緩解患者病情。其后的隨訪研究表明，PMBV具有良好的即時(shí)、短期和中長(zhǎng)期治療效果[19]，因此PMBV逐漸成為二尖瓣狹窄的主要治療措施之一。1985年，陳傳榮、李華泰和戴汝平等相繼開(kāi)展了PMBV，到目前為止，國(guó)內(nèi)已廣泛開(kāi)展這一技術(shù)，不論在數(shù)量上還是質(zhì)量上均處于國(guó)際先進(jìn)水平。我國(guó)一項(xiàng)多中心臨床研究報(bào)道，4 832例接受PMBV治療患者的手術(shù)成功率達(dá)到99.3%，術(shù)后嚴(yán)重二尖瓣關(guān)閉不全率為1.41%，病死率僅0.12%[20]。
2．經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)或置換術(shù)： 二尖瓣關(guān)閉不全主要由退行性變以及風(fēng)濕性疾病引起，其次為繼發(fā)性瓣環(huán)擴(kuò)大引起的相對(duì)性二尖瓣關(guān)閉不全。長(zhǎng)期中重度及以上的二尖瓣關(guān)閉不全可引起左心室重構(gòu)、擴(kuò)大、心房顫動(dòng)和肺動(dòng)脈高壓等，最終將引起心力衰竭，導(dǎo)致患者死亡。外科手術(shù)修復(fù)或二尖瓣置換是治療二尖瓣關(guān)閉不全的主要方法，近年來(lái)經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)或置換術(shù)發(fā)展迅速，為許多失去外科手術(shù)機(jī)會(huì)及外科手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)患者帶來(lái)了希望。二尖瓣關(guān)閉不全介入治療的方法主要包括瓣環(huán)成形術(shù)(直接或間接)、緣對(duì)緣瓣葉修復(fù)術(shù)、人工腱索重建術(shù)、心室重構(gòu)術(shù)及經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)(transcatheter mitral valve replacement, TMVR)等。目前應(yīng)用最廣泛的是經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣鉗夾術(shù)(MitraClip術(shù))，該技術(shù)通過(guò)股靜脈輸送導(dǎo)管，穿刺房間隔后送至左心系統(tǒng)，應(yīng)用夾子將二尖瓣的前葉和后葉夾住，形成'二孔化'二尖瓣，從而減輕或者消除二尖瓣反流。2003年，St Goar等[21]首先在豬身上通過(guò)開(kāi)胸的方式成功完成了MitraClip術(shù)，證明了其可行性。隨后開(kāi)展的EVEREST Ⅰ[22]及EVEREST Ⅱ[23]系列研究，以及近期公布的TVT研究[24]結(jié)果均證實(shí)，MitraClip術(shù)的安全性及有效性。自2003年完成首例MitraClip術(shù)后，該技術(shù)在世界各地迅速開(kāi)展。2008年MitraClip系統(tǒng)通過(guò)歐洲CE認(rèn)證，并在2013年通過(guò)美國(guó)食品藥品管理局審批。自2012年葛均波等[25]在國(guó)內(nèi)率先成功開(kāi)展MitraClip術(shù)以來(lái)，至今全國(guó)共完成手術(shù)15例。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院完成MitraClip術(shù)11例，手術(shù)即刻成功率為100%，未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，患者術(shù)后心功能明顯改善[26]。雖然目前國(guó)內(nèi)在此領(lǐng)域僅為初步嘗試階段，但需求巨大，前景廣闊。
經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)目前正處于臨床研究階段。與TAVR類似，該技術(shù)通過(guò)導(dǎo)管將人工瓣膜輸送至二尖瓣區(qū)釋放，以恢復(fù)瓣膜功能。研發(fā)中的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣膜種類較多，包括CardiAQ、Tiara、Medtronic TMV、Highlife TMV、Fortis、Cardiovalve、Endovalve、Gorman TMV和MitrAssist等[27]。與TAVR的成熟開(kāi)展不同，TMVR目前正面臨巨大挑戰(zhàn)。2016年公布的臨床注冊(cè)研究顯示，TMVR術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，12.5%的患者需要二次瓣膜置入，左心室流出道梗阻率為10.5%，而術(shù)后30 d病死率則達(dá)到25.0%[28]。期望TMVR能夠突破瓶頸，早日成熟應(yīng)用于臨床，這將會(huì)是TAVR以后新的里程碑。
三、經(jīng)皮肺動(dòng)脈瓣介入治療
1．經(jīng)皮球囊肺動(dòng)脈瓣成形術(shù)(percutaneous balloon pulmonary valvuloplasty，PBPV)： 肺動(dòng)脈瓣狹窄是一種由于肺動(dòng)脈瓣病變導(dǎo)致右心室向肺動(dòng)脈血流受阻的先天性疾病，占先天性心臟病的8%～10%[29]。肺動(dòng)脈瓣狹窄的傳統(tǒng)治療方法是外科手術(shù)，但該方法風(fēng)險(xiǎn)大，病死率高，5%～10%的患兒術(shù)后中遠(yuǎn)期出現(xiàn)再狹窄。1982年，Kan等[30]首次應(yīng)用PBPV治療肺動(dòng)脈瓣狹窄并取得成功。該技術(shù)通過(guò)球囊擴(kuò)張撕開(kāi)粘連的肺動(dòng)脈瓣葉交接組織，不損壞瓣葉，從而改善瓣膜的開(kāi)放。Maostafa等[31]和Behjati－Ardakani等[32]對(duì)PBPV術(shù)后患者進(jìn)行超過(guò)10年的隨訪，發(fā)現(xiàn)術(shù)后肺動(dòng)脈跨瓣壓差降低明顯，且效果可長(zhǎng)期維持?；谶@些優(yōu)點(diǎn)，PBPV已成為大部分肺動(dòng)脈瓣狹窄患者的首選治療方法，且對(duì)于單純肺動(dòng)脈瓣狹窄患者來(lái)說(shuō)，甚至可以取代外科開(kāi)胸手術(shù)。我國(guó)從20世紀(jì)80年代中期就開(kāi)展該項(xiàng)技術(shù)，療效確切。
2．經(jīng)皮肺動(dòng)脈瓣置入術(shù)(percutaneous pulmonary valve implantation, PPVI)： 肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全常繼發(fā)于先天性心臟病如法洛四聯(lián)癥、肺動(dòng)脈閉鎖和大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位等外科手術(shù)后。研究顯示，通過(guò)補(bǔ)片重建右心室流出道后，48%的患者術(shù)后即刻出現(xiàn)嚴(yán)重的肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全，而2年后這一比率擴(kuò)大至85%[33]。長(zhǎng)期肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全可引起右心室容量超負(fù)荷，導(dǎo)致嚴(yán)重心力衰竭和心律失常，甚至猝死。外科開(kāi)胸行肺動(dòng)脈瓣置換是治療肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的傳統(tǒng)方法，但絕大多數(shù)患者曾有開(kāi)胸病史，手術(shù)難度及風(fēng)險(xiǎn)較高。近年來(lái)，PPVI的發(fā)展為肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全患者帶來(lái)了新的治療機(jī)會(huì)。2000年Bonhoeffer等[34]完成了首例PPVI動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，同年其團(tuán)隊(duì)又成功為法洛四聯(lián)癥修復(fù)術(shù)后出現(xiàn)肺動(dòng)脈瓣狹窄合并關(guān)閉不全的1例12周歲患者實(shí)施了PPVI。此后該技術(shù)迅速推廣，目前已有35個(gè)國(guó)家的200家醫(yī)療中心開(kāi)展了PPVI技術(shù)，總手術(shù)量超過(guò)10 000例。臨床上常用的瓣膜主要包括Melody和Edwards SAPIEN瓣膜。其中，Melody瓣膜已在2006年通過(guò)歐洲CE認(rèn)證，并在2010年獲得美國(guó)食品藥品管理局審批上市。我國(guó)在2013年由葛均波等完成了首例PPVI，隨后國(guó)內(nèi)多家中心開(kāi)展該技術(shù)。不僅如此，我國(guó)自主研制的瓣膜也取得了突破性進(jìn)展，其中杭州啟明公司研發(fā)的Venus－P瓣膜已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，初步結(jié)果令人鼓舞。但是，由于嚴(yán)重肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全人群相對(duì)較少，PPVI影響力有限，其發(fā)展仍相對(duì)緩慢。
四、經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣修復(fù)術(shù)
三尖瓣疾病包括瓣膜狹窄及關(guān)閉不全，其中三尖瓣關(guān)閉不全遠(yuǎn)較狹窄為多。75%的三尖瓣關(guān)閉不全為繼發(fā)性或功能性，而最常見(jiàn)的原因是右心系統(tǒng)擴(kuò)大造成的三尖瓣環(huán)擴(kuò)張。三尖瓣關(guān)閉不全進(jìn)展較緩慢，研究表明中重度三尖瓣關(guān)閉不全是引起患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[35,36]。外科三尖瓣環(huán)成形術(shù)是治療三尖瓣關(guān)閉不全的主要方法，而近年來(lái)介入治療技術(shù)的發(fā)展給患者尤其是外科手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)患者提供了新的選擇方案。三尖瓣修復(fù)術(shù)包括Trialign、腔靜脈瓣置換(CAVI)、FORMA修復(fù)系統(tǒng)、TriCinch系統(tǒng)以及尚在研究開(kāi)發(fā)的TRAIPTA、Cardiac Implants和TV occluder系統(tǒng)等[37]。以Trialign系統(tǒng)為例，該技術(shù)通過(guò)置入縫合墊片使三尖瓣二尖瓣化，從而減少瓣口面積，達(dá)到減少三尖瓣反流的作用。2014年，Trialign系統(tǒng)首次在人體上應(yīng)用，術(shù)后患者的三尖瓣環(huán)面積減少超過(guò)50%，活動(dòng)耐量顯著改善[38]。到目前為止，應(yīng)用Trialign系統(tǒng)共完成手術(shù)20余例，手術(shù)成功率超過(guò)90%。關(guān)于Trialign系統(tǒng)的臨床注冊(cè)研究(SCOUT研究)正在進(jìn)行當(dāng)中?？傮w來(lái)講，雖然介入技術(shù)在三尖瓣治療領(lǐng)域已取得諸多成就，但仍處于發(fā)展的初級(jí)階段，在廣泛應(yīng)用前仍需要更多的臨床研究來(lái)驗(yàn)證各種技術(shù)的安全性及實(shí)用性。
五、展望
在過(guò)去數(shù)十年，無(wú)法耐受外科手術(shù)或外科手術(shù)高危的心臟瓣膜病患者缺乏有效的治療手段，預(yù)后極差，近年來(lái)介入技術(shù)的發(fā)展顯著改善了這一局面。我國(guó)在這一領(lǐng)域已經(jīng)取得了令人矚目的成績(jī)，但與發(fā)達(dá)國(guó)家比較仍存在很大差距，一些技術(shù)尚處于起步階段，開(kāi)展較晚，手術(shù)例數(shù)偏少，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。在未來(lái)的發(fā)展中，應(yīng)該更多地進(jìn)行多中心協(xié)作，開(kāi)展大型的針對(duì)我國(guó)人群的臨床注冊(cè)研究，建立我國(guó)注冊(cè)登記數(shù)據(jù)庫(kù)。同時(shí)，也應(yīng)該積極建立多學(xué)科合作團(tuán)隊(duì)，為心臟瓣膜病患者的治療進(jìn)行共同決策，最大程度地提高心臟瓣膜病介入治療的安全性和有效性。相信隨著行政管理部門、高校、醫(yī)務(wù)工作者、研究機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)廠家的不斷努力，未來(lái)我國(guó)瓣膜病介入治療的發(fā)展必將取得飛躍及普及，成為心臟瓣膜病患者的重要治療方法。
參考文獻(xiàn)（略）
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