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2017年10月25日，邁博斯生物宣布已于9月12日向CFDA遞交PD-L1抗體MSB2311的IND申請(qǐng)。MSB2311是首個(gè)pH依賴(lài)性PD-L1抗體，獲得十三五重大專(zhuān)項(xiàng)支持。小編在此梳理邁博斯如何做創(chuàng)新的PD-L1抗體。 邁博斯技術(shù)平臺(tái) 邁博斯成立于2012年，創(chuàng)始人為錢(qián)雪明，致力于Best-in-class抗體藥物和First-in-class抗體藥物的研發(fā)。成立后先后與恒瑞、Ambrx、嘉和等藥企達(dá)成合作協(xié)議，利用邁博斯生物技術(shù)平臺(tái)合作開(kāi)發(fā)抗體藥物。2015年11月，邁博斯獲得禮來(lái)亞洲基金1500萬(wàn)美元A輪融資；2017年9月，遞交首個(gè)IND申請(qǐng)。 邁博斯的核心技術(shù)是免疫耐受屏障破除（Immune Tolerance Breaking Technology，簡(jiǎn)稱(chēng)IMBT）。邁博斯的抗體產(chǎn)生選用雜交瘤，但雜交瘤與噬菌體庫(kù)展示技術(shù)相比，存在免疫耐受，即對(duì)自身抗原存在耐受。人與小鼠很多蛋白序列同源性較高，盡管可以使用佐劑增強(qiáng)T細(xì)胞響應(yīng)，但仍無(wú)法完全克服耐受問(wèn)題，因此對(duì)很多抗原產(chǎn)生的抗體往往是結(jié)合人-鼠非同源序列的表位，表位較局限。邁博斯的IMBT技術(shù)，通過(guò)對(duì)抗原的修飾，逃避免疫耐受，從而可以對(duì)更廣泛的表位范圍產(chǎn)生抗體。對(duì)于該技術(shù)，邁博斯沒(méi)有申報(bào)專(zhuān)利，而是作為商業(yè)秘密來(lái)保護(hù)，因此我們無(wú)法獲知技術(shù)細(xì)節(jié)。 該技術(shù)的實(shí)際效果，可以從一個(gè)實(shí)例來(lái)看，某一個(gè)序列保守性非常強(qiáng)的抗原，人-小鼠同源性達(dá)到97%，常規(guī)的雜交瘤技術(shù)免疫小鼠很難獲得特異性抗體，而邁博斯破除免疫耐受的小鼠，則有非常高的滴度。 該技術(shù)具有明顯的優(yōu)勢(shì)：有些重磅抗體藥物會(huì)對(duì)表位進(jìn)行保護(hù)，對(duì)于跟蹤研發(fā)的藥企來(lái)說(shuō)，很可能其抗體針對(duì)相同或部分重合的表位，從而存在侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。而邁博斯的IMBT技術(shù)，獲得的抗體非常廣泛，針對(duì)不同的表位。一方面可以規(guī)避對(duì)方專(zhuān)利保護(hù)范圍，另一方面，有更多樣、豐富的抗體可供篩選，挑選到藥學(xué)性質(zhì)更好的抗體的可能性大大增加。 pH依賴(lài)型PD-L1抗體 邁博斯此次申報(bào)的PD-L1抗體正式基于IMBT技術(shù)，雜交瘤獲得數(shù)百個(gè)lead抗體供篩選，其中包含與Tecentriq、Imfinzi表位相同、部分重合以及完全不同的抗體。最終挑選了表位不同的抗體作為Candidate。MSB2311不存表位專(zhuān)利糾紛的可能性，藥學(xué)性質(zhì)方面，阻斷PD-L1信號(hào)通路的活性略?xún)?yōu)于或不劣于Tecentriq、Imfinzi。 此外，MSB2311還有一個(gè)獨(dú)特的差異化設(shè)計(jì)，即設(shè)計(jì)為pH依賴(lài)型抗原結(jié)合的抗體。pH依賴(lài)型抗體技術(shù)主要包括與pH依賴(lài)型FcRn結(jié)合、pH依賴(lài)型抗原結(jié)合。早期pH依賴(lài)型主要是基于FcRn的結(jié)合，目的是延長(zhǎng)抗體藥物的半衰期，工程化設(shè)計(jì)主要是Fc段的氨基酸突變。后來(lái)Chugai（中外制藥）發(fā)現(xiàn)CDR區(qū)也可以通過(guò)工程化設(shè)計(jì)，改造成pH依賴(lài)型與抗原結(jié)合，工程化設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)移到Fab段。中外制藥將該技術(shù)成為SMART Ig技術(shù)（包括Recycling Antibody和Sweeping Antibody）。 傳統(tǒng)抗體與膜抗原結(jié)合后，通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入胞內(nèi)形成內(nèi)涵體，內(nèi)涵體環(huán)境為酸性，抗原抗體復(fù)合物被溶酶體蛋白酶降解。而Recycling抗體與膜抗原結(jié)合后，通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入胞內(nèi)，內(nèi)涵體酸性環(huán)境使得抗體與抗原解離，抗原被降解，抗體則通過(guò)FcRn介導(dǎo)回到胞外。 邁博斯提到其pH依賴(lài)型抗體有兩方面作用：一是在pH為酸性的腫瘤微環(huán)境內(nèi)，不至于和腫瘤表面的抗原結(jié)合太緊，可以更好的穿透到腫瘤內(nèi)部，更好的殺傷腫瘤；二是可以和抗原結(jié)合后可以逃離溶酶體降解的命運(yùn)。同時(shí)，邁博斯提高該技術(shù)基于現(xiàn)有知識(shí)，非專(zhuān)利技術(shù)。由此基本可以判斷，邁博斯pH依賴(lài)型抗體很可能與中外制藥的Recycling Antibody技術(shù)類(lèi)似。 那么，中外制藥的Recycling Antibody技術(shù)是如何實(shí)現(xiàn)的呢，說(shuō)起來(lái)方法比較直接而有效。以中外制藥用該技術(shù)開(kāi)發(fā)的SA237為例，該藥是托利珠單抗的改造版，具體方法是把CDR的一個(gè)氨基酸突變?yōu)榻M氨酸，組氨酸為強(qiáng)堿性氨基酸，帶正電，從而使得Fab帶正電。從而在酸性的內(nèi)涵體內(nèi)，F(xiàn)ab帶正電的抗體與同樣帶正電的抗原因互相排斥而解離。托利珠單抗靶向IL-6R，而該受體合成很快，所以托利珠單抗消耗很快，半衰期較短，而SA237則明顯延長(zhǎng)了半衰期。 綜上，MSB2311的設(shè)計(jì)框架如下：
邁博斯研發(fā)管線 邁博斯的IMBT技術(shù)，使得其可以開(kāi)發(fā)一些人鼠同源性高的靶點(diǎn)，也就有可能針對(duì)這些難度高的靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)First-in-class的新藥。對(duì)一些熱門(mén)靶點(diǎn)，現(xiàn)有雜交瘤技術(shù)開(kāi)發(fā)的抗體多是針對(duì)非同源序列的表位，而保守性更高的同源序列，理論上其生物學(xué)作用應(yīng)該更重要，這使得IMBT有可能開(kāi)發(fā)出針對(duì)這些同源序列表位、生物學(xué)功能更好的抗體藥物，從而尋求Best-in-class抗體藥物。 邁博斯研發(fā)管線如下： MSB2311：人源化PD-L1抗體； MSB0254：人源化VEGFR2抗體； MSB003：靶向BMP信號(hào)通路； MSB013：人源化OX40抗體； MSB014：靶向Wnt通路（錢(qián)雪明博士在安進(jìn)研究該通路多年）； MSB015：人源化CSF1R抗體； MSB016：未知； MSB017：未知； MSB018：未知； 以及PCSK9抗體（代碼未知）等。 小編總結(jié) 邁博斯的核心技術(shù)是IMBT，通過(guò)對(duì)抗原進(jìn)行修飾，破除小鼠免疫耐受，該方法有普適性，因而基于IMBT的雜交瘤技術(shù)平臺(tái)可以篩選表位范圍寬泛的抗體供篩選。作為企業(yè)進(jìn)展最快的PD-L1抗體，邁博斯并沒(méi)有停留于新表位的PD-L1抗體，而是加入了pH依賴(lài)型技術(shù)改造成藥學(xué)性質(zhì)更好的PD-L1抗體，以求得在高度競(jìng)爭(zhēng)的PD-1/PD-L1領(lǐng)域占得一席之地。盡管使用的是現(xiàn)有技術(shù)，但整合好已有技術(shù)并成功開(kāi)發(fā)理論上更好的抗體藥物，同樣殊為不易。這一點(diǎn)同百濟(jì)神州有點(diǎn)類(lèi)似，去除ADCC的Fc工程化技術(shù)也是基于已有技術(shù)，但技術(shù)的整合和應(yīng)用較為成功，從而實(shí)現(xiàn)較理想的差異化設(shè)計(jì)。 參考資料
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