各位同道，大家晚上好，今天大家一起學(xué)習(xí)帕金森病的治療。

分三部分講，大家首先了解帕金森氏病的主要癥狀，第二部分是治療原則，第三部分是藥物治療。

首先看帕金森氏病主要臨床表現(xiàn)，它有幾個主要的癥狀組成，首先是靜止性震顫、少動和強直，這是帕金森氏病的三大主癥，其中少動是必須具備，百分之百的患者都應(yīng)該具備少動，如果沒有少動診斷就不能成立。在帕金森氏病患者強直的發(fā)生率大約90%，一般是在診斷的時候就已出現(xiàn)或者診斷之后出現(xiàn)。靜止性震顫的發(fā)生率70%左右在診斷時候出現(xiàn)。除了這三個主征以外，還有一些早期的非運動癥狀，包括嗅覺、疲勞、抑郁、快動眼期的睡眠行為障礙以及便秘，這些非運動癥狀可以在診斷之前就發(fā)生，其發(fā)生率是從25%到97%不等。是非常常見的一些癥狀，在疾病后期會有后期綜合征，比如說治療效果不好的癥狀和體征，比如凍結(jié)現(xiàn)象，姿勢平衡障礙，跌倒和吞咽困難，有些患者會有精神行為異常，幻覺，焦慮，有些患者有自主神經(jīng)功能障礙，躺下站起有頭暈癥狀，頭重腳輕，提示體位性低血壓，流涎，尿急，夜尿增多，性功能障礙，認知功能障礙。

基于這個現(xiàn)象，治療原則要結(jié)合運動癥狀、非運動癥狀和后期的并發(fā)癥，進行綜合的管理，下一步我們看看治療原則。

帕金森氏病的治療原則結(jié)合疾病特點，是一個全面綜合的治療，第二個是長期管理，所謂綜合治療需要兼顧運動癥狀，也要兼顧非運動癥狀，同時避免長期并發(fā)癥的發(fā)生，避免或者減少，有時避免是很困難的，但是減少機會還是有的。

那何為綜合治療？綜合治療是指藥物治療為主首選治療措施，藥物治療可以貫穿疾病的全程，然后結(jié)合心理疏導(dǎo)，照料護理、康復(fù)與運動以及手術(shù)治療，對患者進行一個全程的全面的照料和護理，其中的藥物治療是首選而且是非常必要的，手術(shù)的治療是藥物治療的一種補充。

目前情況來說，帕金森氏病盡管有些藥物可以改善癥狀，但是很難做到一個疾病的修飾、疾病逆轉(zhuǎn)情況，就說神經(jīng)保護的話，目前有一些藥物可能就有神經(jīng)保護性，但是證據(jù)級別不是很高，所以說目前我們治療目標主要是什么，改善癥狀提高生活能力，提高生活質(zhì)量，這么一個目標，那么原則就是早診斷早治療，堅持從小劑量開始逐漸增加劑量細水長流不求全效，有個個體化治療的原則，同時避免或者降低運動并發(fā)癥，這是我們一個用藥原則。

那如何進行個體化治療，這個首先要遵循循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，根據(jù)咱們臨床實驗的結(jié)果和大眾的一些數(shù)據(jù)，然后得出一個證據(jù)和藥物的一個治療的效果，但是也應(yīng)該強調(diào)個體化就是根據(jù)患者的癥狀是震顫，還是強直少動，還是姿勢平衡障礙，選擇不同治療以及嚴重程度，患者的發(fā)病年齡，工作狀況，有無并發(fā)疾病，藥物耐受，患者要求意愿，經(jīng)濟能力如何，綜合評估藥物治療選擇，特別強調(diào)一點，治療過程中，左旋多巴不能突然停藥，如果患者因為手術(shù)、胃腸道疾病，患者突然停藥易誘發(fā)惡性綜合征，患者高熱，意識喪失，全身肌肉強直CK增高，腎功不全，最后死亡，所以說左旋多巴不能突然停藥，需要的話要慢慢減掉。

目前來說帕金森氏病的運動癥狀的藥物一共分六大類，一類復(fù)方左旋多巴制劑，控制癥狀是最有效，是帕金森氏病治療的金標準；第二類是多巴受體激動劑；第三位是單胺氧化酶B抑制劑，四類司來吉蘭是兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，還有安坦和金剛烷胺。其中多巴受體激動劑，目前常用非麥角類，主要是普拉克索、吡貝地爾。單胺氧化酶B抑制劑就是可以輕微的改善癥狀，可能有一個神經(jīng)保護性。兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，目前來說單用它無效，每次服用需和左旋多巴合用，關(guān)于金剛烷胺下面將詳細介紹。

這是一張紋狀體的示意圖，最下方的神經(jīng)元是個多級神經(jīng)元，是突觸后的一個神經(jīng)元，它接受來自多巴胺能、膽堿能及谷氨酸能的一些神經(jīng)元一些軸突的末梢的一些神經(jīng)沖動。多巴胺和乙酰膽堿是一對互相拮抗神經(jīng)遞質(zhì)，它倆達到平衡運動就相對比較平穩(wěn)，比較均勻具體就是相對平衡的狀態(tài)，而谷氨酸我們知道它是興奮性氨基酸，如果它過度興奮，可能有神經(jīng)毒性。這張示意圖可以幫助我們了解抗膽堿治療的一個臨床作用的效果和機制。

我們看第一個藥物是抗膽堿能藥物，我們常用是安坦，一般用法一天三次，一次1mg到2mg，或者半片到1片，此外還有開馬君、苯甲托品，但是臨床用的不多，目前這類藥物主要應(yīng)用震顫的患者，對于沒有震顫的患者，不太推薦使用，尤其是老年患者有閉角型青光眼的患者和前列腺肥大的患者禁用。因為抗膽堿治療可能加重老年人的認知損害，導(dǎo)致出現(xiàn)SCI或者癡呆，而導(dǎo)致青光眼加重及尿頻、尿急癥狀加重?；脽羝淖笙路接袃蓚€天平，是個示意圖就是說紋狀體區(qū)域，乙酰膽堿和多巴胺應(yīng)該是一個動態(tài)平衡，但是在帕金森氏病患者因為多巴胺神經(jīng)元凋亡死亡之后，多巴胺明顯減少，而乙酰膽堿相對增多。

我們抗膽堿治療之后的話呢，在一個低水平上，讓膽堿和多巴胺保持一個平衡，從而改善臨床癥狀。安坦應(yīng)用的話需要幾個注意事項，首先他的好處是能夠改善震顫，尤其是年輕的患者有震顫可以使用，可以減輕流涎的程度，價格比較便宜，但是不足之處，對強直、少動、步態(tài)姿勢障礙沒有明顯效果，可能加重記憶和認知功能損害，高齡的患者最好不用。震顫為主的患者，年齡輕以及認知功能正常的患者，如果經(jīng)濟狀況比較差可以選用這個藥物。

金剛烷胺和帕金森病完全是一個偶遇的關(guān)系，它本身是一個抗病毒藥物，之前從沒用在帕金森病患者身上，但是1969年有文章報道，晚期帕金森病患者吃金剛烷胺預(yù)防流感，其震顫、少動和強直的癥狀都得到了改善，以后也研究金剛烷胺可以輕度改善帕金森病，所以，他們偶遇然后結(jié)緣，改善癥狀起來有一定的效果。

它的作用機制不清，可能有三個方面，第一的話它可以促進內(nèi)源多巴胺的釋放，抑制多巴胺的攝取，從而增加突觸間隙多巴胺含量，第二有輕微的抗膽堿能作用，阻斷谷氨酸的興奮性毒性作用，具有一定的神經(jīng)保護性。

除了改善震顫、少動和強直之外，對異動癥也有一定的作用。初始劑量是50mg，bid-tid，最大劑量是100mg tid。它的副作用主要是意識模糊、幻覺，失眠、惡夢，口干、下肢水腫，視物模糊，服藥后癥狀可能加重，但是恢復(fù)用藥后癥狀能改善。這個是JAMA雜志的一片文章，對金剛烷胺的有效性做了評價，一分是效果最好，五分是效果最差，金剛烷胺評價相對是一個比較熱的治療。單藥治療證據(jù)不足，推薦聯(lián)合治療，用于治療姿勢平衡障礙或者異動癥。

 復(fù)方左旋多巴，目前國內(nèi)有兩種藥物，美多巴和息寧（成分詳見圖），前者是普通劑型，后者是是個控釋劑。

這張圖是美多巴治療的示意圖，美多巴口服之后藥物在外周部分被代謝為多巴胺不能進入血腦屏障，一部分進入血腦屏障在腦內(nèi)脫羧變成多巴胺，經(jīng)過多巴胺神經(jīng)元突觸末端止于紋狀體。作用于紋狀體的多巴胺能受體從而糾正多巴胺遞質(zhì)的平衡失調(diào)，改善癥狀。

美多巴起效快，但半衰期短，一般從1/4片開始服用逐漸增至最低有效劑量，為了減少異動癥的風(fēng)險，所以治療的時盡量不要大于400mg/d。隨著疾病進展到中晚期，劑量是可以逐漸增加的，但最好不要超過600mg/d。而息寧控釋片的話，相對藥效時間較長，可以用于劑末現(xiàn)象的患者一增加“開期”，但是它是控釋劑型生物利用度較低低，一片息寧相當于70%的美多巴。1片息寧相當于3/4片美多巴。他們的適應(yīng)癥是帕金森病、帕金森綜合征，包括腦炎后帕金森綜合征、動脈硬化、中毒性帕金森綜合征，但不包括藥物性帕金森綜合征，如果帕金森綜合征是和藥物相關(guān)的，首要治療是停用相關(guān)的藥物，觀察癥狀是否能夠改善。

這張圖顯示我們口服多巴胺后，經(jīng)胃入空腸，然后吸收入血，經(jīng)過血腦屏障進入腦內(nèi)轉(zhuǎn)為多巴胺產(chǎn)生臨床效果?？诜杖胙约皬难胙X屏障，需要和氨基酸競爭其載體，所以口服藥物需要在餐前1h或者餐后1.5h，效果相對較好。

左旋多巴開啟了PD治療的新時代。藥物上市之后顯著提高了患者的生存率。對患者隨訪發(fā)現(xiàn)預(yù)期壽命和實際壽命相差不大。

但是藥物也有其副作用，長期服用可能出現(xiàn)劑末現(xiàn)象，異動癥的情況。遵循細水長流、不求全效的原則，服藥要盡可能小劑量控制癥狀，目的在于延長藥物的作用時間，減少藥物的長期、短期的副作用。顧及長期利益，不要短視。

服藥時注意和食物的關(guān)系，需要在餐前1h或者餐后1.5h服用，不能用牛奶送服，再強調(diào)不能突然停藥，否則可能有致命風(fēng)險。

復(fù)方左旋多巴有效性非常好，單藥治療、聯(lián)合治療都是A級證據(jù)，所以說是金標準。

第四類藥物是多巴胺受體激動劑用DA表示，它的優(yōu)勢是可以直接透過血腦屏障作用于突觸后神經(jīng)元，繞過變性的突觸前神經(jīng)元和受體結(jié)合，從而改善臨床癥狀。第二個特點是半衰期時間長，可以產(chǎn)生一個持續(xù)的多巴胺能刺激。

多巴胺受體激動劑在治療中是處于首選藥物范疇。尤其是對年輕的患者。它的好處是半衰期長，對突觸后膜產(chǎn)生刺激比較穩(wěn)定。像生理功能一樣的效果，從而減少運動并發(fā)癥的發(fā)生。原則從小劑量開始，逐漸增加劑量到滿意療效，而不出現(xiàn)不良反應(yīng)為止。

多巴胺受體激動劑可以分為兩大類：一個是麥角類，一類是非麥角類。麥角類原來有溴隱亭和培高利特，但是這類藥物有發(fā)生肺纖維化，心臟瓣膜纖維化的副作用而退市了，不用于帕金森病的治療了。目前常用的還是非麥角類藥物，如吡貝地爾、普拉克索、羅匹尼羅還有羅替戈汀。其中普拉克索和吡貝地爾是國內(nèi)可以買到的。羅匹尼羅和羅替戈汀已經(jīng)經(jīng)過臨床試驗的，很快就要上市了。

那如何使用這類藥物，首先我們先看普拉克索，它是小劑量的藥片，它的初始劑量是0.125mg，3次/d，這個和飲食沒有特殊關(guān)系，餐前餐后服用都可以。一般每周增加0.125mg，3次/d，有效劑量是0.5-0.75mg，3次/d，最大劑量1.5mg/d。但是中國人種差異，我們的最大劑量是0.75-1mg，3次/d。

 另一個藥物是吡貝地爾即泰舒達，它一般第一周50mg，1次/d，第二周是50mg每日兩次，有效劑量150mg分三次服用，最大劑量250mg/d，也就是每天不能超過5片。這類藥物的治療效果很好，僅次于復(fù)方左旋多巴，它單藥治療和聯(lián)合治療效果都很好，是A級證據(jù)。可以改善所有的運動癥狀，包括震顫、少動和強直。

未完待續(xù)

編輯：李會琪 2016.8.25