帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）的病程后期，有時被稱為晚期帕金森?。╝dvanced Parkinson’s disease），其特征為運(yùn)動并發(fā)癥、可能出現(xiàn)左旋多巴治療無效的運(yùn)動及非運(yùn)動癥狀。對晚期帕金森病的管理相當(dāng)復(fù)雜。

在近期的 Current opinion in neurology 雜志上發(fā)表了一篇由美國佛羅里達(dá)大學(xué) Michael S. Okun 教授主筆的綜述，對現(xiàn)有的晚期帕金森病治療策略進(jìn)行了總結(jié)?，F(xiàn)全文翻譯如下，以饗讀者。

引言

盡管現(xiàn)在已有能改善帕金森病運(yùn)動癥狀的藥物和手術(shù)治療手段，可是在大部分患者當(dāng)中，該癥還是會出現(xiàn)進(jìn)行性功能殘障。病程后期的進(jìn)展特征為包括癥狀波動和運(yùn)動障礙在內(nèi)的運(yùn)動并發(fā)癥。隨著帕金森病的進(jìn)展，有一類對左旋多巴治療無反應(yīng)的癥狀群可能會出現(xiàn)；這類癥狀包括姿勢保持障礙（姿勢不穩(wěn)）和跌倒、講話和吞咽困難、以及非運(yùn)動癥狀（NMS）。

在左旋多巴應(yīng)用之前的時代，Hoehn 和 Yahr 總結(jié)稱帕金森病進(jìn)展至功能殘疾的平均時間為 7 年（1967 年）；在左旋多巴得到應(yīng)用之后，從疾病起病到依賴輪椅的平均時間延長至 14 年。已明確帕金森病的疾病進(jìn)展廣泛地與功能殘障加重和生命質(zhì)量（quality of life，QoL）降低相關(guān)。

臨床醫(yī)師常常將 Hoehn 和 Yahr 量表評分第 4 和第 5 階段的患者定義為晚期帕金森病。另有一些學(xué)者認(rèn)為應(yīng)將發(fā)生運(yùn)動并發(fā)癥作為晚期帕金森病的一個更合理的定義標(biāo)準(zhǔn)。此外，舊有的標(biāo)準(zhǔn)不能將有左旋多巴抵抗癥狀的帕金森病患者（與其他患者）區(qū)分開來，這類患者對他人護(hù)理的依賴程度非常高。

在本文中，筆者將使用的晚期帕金森病的標(biāo)準(zhǔn)是：盡管有積極的藥物和行為學(xué)管理措施，依然發(fā)生運(yùn)動并發(fā)癥。筆者還將對現(xiàn)有的、晚期帕金森病運(yùn)動和非運(yùn)動并發(fā)癥的治療管理措施作一個基于證據(jù)的綜述。（圖 1）

圖 1：對晚期帕金森病管理措施的推薦指南。BoMT，肉毒毒素；CBT，認(rèn)知行為學(xué)治療；COMT，兒茶酚 -O-甲基轉(zhuǎn)移酶； DA，多巴胺激動劑；DBS，腦深部刺激術(shù)；EDS，重度白日嗜睡；GPi，蒼白球內(nèi)側(cè)； LCIG，左旋多巴 - 卡比多巴腸溶凝膠；MAO-B，單胺氧化酶 -B；RBD，快速動眼睡眠行為障礙；rTMS，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；SNRIs，5 羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑；SSRIs，5 羥色胺重攝取抑制劑；STN，丘腦底核；TCAs，三環(huán)類抗抑郁藥。

運(yùn)動并發(fā)癥的治療

關(guān)于運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展，有數(shù)個機(jī)制可能與之相關(guān)。這些機(jī)制全部導(dǎo)致藥物治療濃度范圍窗很窄，血漿和紋狀體內(nèi)的多巴胺能藥物濃度低于此范圍可導(dǎo)致“關(guān)”期發(fā)生；高于此范圍則可增加劑峰運(yùn)動障礙的發(fā)生。

據(jù)估計每年在 10% 的帕金森病患者中新出現(xiàn)運(yùn)動并發(fā)癥，在 5 年病程內(nèi)出現(xiàn)的比率估計為 50%。其它可能出現(xiàn)的運(yùn)動相關(guān)癥狀和體征包括步態(tài)和姿勢異常。上述臨床表現(xiàn)增加了患者發(fā)生跌倒、吞咽困難、構(gòu)音障礙和認(rèn)知異常的風(fēng)險。

對晚期帕金森病的非侵入性治療

對晚期帕金森病的非侵入性治療應(yīng)將注意力集中在最優(yōu)化多巴胺能藥物治療方面，相關(guān)因素包括藥物吸收、用藥間隔、劑量、以及藥代動力學(xué)和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的改變等。高蛋白飲食中富含的氨基酸可使左旋多巴的吸收減慢，（對這種情形）可以通過在餐前 30 分鐘至 1 小時服用藥物來改善左旋多巴的吸收情況。

將左旋多巴的每日劑量再細(xì)分，并改變服藥間隔，（少量多次服藥）可對改善癥狀有幫助。雖然不這么做也可能對治療獲益有正面影響，但是按照上述方法可增加患者依從性并最終增加療效。

另一種治療選擇是換用控釋劑型。數(shù)個臨床研究比較了控釋劑型和即釋劑型，發(fā)現(xiàn)控釋劑型并不能顯著減少“關(guān)”期的時間或增加“開”期的時間。盡管如此，一項近期的臨床 3 期試驗，將一種卡比多巴 - 左旋多巴口服控釋劑 IPX066 和即釋劑型藥物比較，發(fā)現(xiàn) IPX066 能將“關(guān)”期時間縮短 1 小時以上（P＜0.0001）。

該藥物尚未上市，因此無從知曉它是否對重度運(yùn)動障礙患者有效，也無從知曉它是否有助于減少患者每天服用的藥物數(shù)量。

根據(jù)運(yùn)動障礙疾病學(xué)會（Movement Disorder Society，MDS）的推薦意見，應(yīng)用左旋多巴同時加用雷沙吉蘭（rasagiline）1mg/ 天作為添加治療可在臨床上減輕運(yùn)動癥狀波動。

該推薦意見源于以下兩個臨床試驗提供的證據(jù)：“雷沙吉蘭用于帕金森?。涸谥委煛瓣P(guān)”期中的效果和安全性“（Parkinson’s Rasagiline: Efficacy and Safety on the Treatment of ‘OFF’，PRESTO），與“每天一次雷沙吉蘭添加治療的持續(xù)效果”（Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily，LARGO）。

這些研究顯示：對有運(yùn)動癥狀波動的帕金森病患者分別應(yīng)用 0.5mg 和 1mg 雷沙吉蘭添加治療（基礎(chǔ)治療是左旋多巴 - 卡比多巴或左旋多巴 - 芐絲肼），能減少“關(guān)”期時間，延長“開”期時間。對 PRESTO 和 LARGO 研究的事后分析（post hoc analyses）發(fā)現(xiàn)，雷沙吉蘭可能改善帕金森病的核心運(yùn)動癥狀；并在作為一線添加治療藥物治療有輕度運(yùn)動癥狀波動的帕金森病患者時，能顯著減少每天“關(guān)”期時長。

雷沙吉蘭有合理的副反應(yīng)資料。先前帕金森研究組（Parkinson Study group）對通用名藥物司來吉蘭的研究發(fā)現(xiàn)，該藥對帕金森病運(yùn)動癥狀（與雷沙吉蘭）有相似的、非常微小的癥狀改善作用，并隨著用藥持續(xù)，效果逐漸減退。

已發(fā)現(xiàn)在左旋多巴 - 卡比多巴或左旋多巴 - 芐絲肼基礎(chǔ)治療的前提下，對有中到重度帕金森病患者添加恩他卡朋（entacapone）治療能減少左旋多巴使用的劑量和頻次；并且能使很多患者增加“開”期時長，減少“關(guān)”期時長。在與左旋多巴 - 卡比多巴的比較中，恩他卡朋也被發(fā)現(xiàn)對合并輕度運(yùn)動癥狀波動的帕金森病患者有效。

但是，已有報道稱服用兒茶酚 -O 甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑的患者均出現(xiàn)運(yùn)動障礙癥狀增加。在一項前瞻性雙盲試驗“Stalevo 減少帕金森病患者運(yùn)動障礙效果評估” 中（Stalevo Reduction in Dyskinesia Evaluation in Parkinson’s Disease，STRIDE-PD）（Stavelo 是恩他卡朋的商品名——譯者注），研究者比較了帕金森病患者分別使用左旋多巴 - 卡比多巴和左旋多巴 - 卡比多巴 - 恩他卡朋（LCE）治療后出現(xiàn)運(yùn)動障礙的風(fēng)險。

隨機(jī)分組情況為 LCE 組 373 名患者，左旋多巴 - 卡比多巴組 372 名患者。134 周后，研究發(fā)現(xiàn) LCE 組患者發(fā)生運(yùn)動障礙的時間較早，但兩組在藥效減退時間和運(yùn)動評分方面無顯著差異。

另一項比較 LCE 治療和左旋多巴 - 卡比多巴在早期帕金森病患者使用情況的隨機(jī)雙盲研究 FIRST-STEP（423名患者隨機(jī)分組）結(jié)果則顯示，在兩組間未見運(yùn)動癥狀波動和運(yùn)動障礙情況的顯著差異。STRIDE-PD 研究的結(jié)果是發(fā)人深省的（即 LCE 可誘發(fā)運(yùn)動障礙），在提醒醫(yī)師慎重使用 COMT 抑制劑方面也很有助益。

此外，STRIDE-PD 研究還發(fā)現(xiàn)接受恩他卡朋治療的帕金森病患者急性心肌梗死發(fā)生增多的情況，盡管在更近的研究中未發(fā)現(xiàn)這與恩他卡朋的關(guān)聯(lián)性。

因為長效多巴胺激動劑只需一天服用一次，越來越多的患者開始服用此類藥物；但是在臨床實踐中，有時即使是此類藥物也需要一天內(nèi)多次用藥。使用多巴胺激動劑控釋劑型的觀點(diǎn)符合持續(xù)多巴胺能刺激的假說并受到這種假說支持；這種觀點(diǎn)認(rèn)為控釋劑型可導(dǎo)致血漿濃度變化更小，并因此使運(yùn)動癥狀波動更輕。但是這一系列理論受到了很多專家的質(zhì)疑，也尚未完全得到證明。

有一項納入 518 名帕金森病運(yùn)動癥狀波動患者的研究比較了普拉克索（pramipexole）控釋劑、普拉克索即釋劑和安慰劑。與安慰劑相比，普拉克索的兩種劑型均可顯著改善統(tǒng)一帕金森病評分量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）得分情況和減少“關(guān)”期時長（P＜0.0001）；但是兩種劑型的效果、耐受性和安全性之間無顯著差異。

“帕金森病應(yīng)用羅匹尼羅緩釋劑研究”（The Prolonged Release Ropinirole in Parkinson’s Disease study，PREPARED）比較了羅匹尼羅緩釋劑和即釋劑。該研究納入了 343 名晚期帕金森病患者，174 名為緩釋劑組，169 名為即釋劑組。有 251 名患者完成了研究。

該研究的主要終點(diǎn)事件是各組在第 24 周“關(guān)”期比基線狀態(tài)縮短＞20% 的患者比例。結(jié)果顯示，緩釋劑型能顯著增加患者獲得并保持“關(guān)”期縮短＞20% 的比例，校正優(yōu)勢比值為 1.82（95%CI 1.16-2.86；P=0.009）。但是，在試驗結(jié)束時患者應(yīng)用緩釋劑的每日平均劑量為 18.6 mg，即釋劑組為 10.4 mg。（譯者注：綜述原文此處表達(dá)有誤。中文翻譯已根據(jù)參考文獻(xiàn)原文進(jìn)行了相應(yīng)修改。文獻(xiàn) PMID: 21469195）

“新藥物羅替戈汀療效的前瞻性隨機(jī)評估”（The Prospective Randomized Evaluation of a New Formulation: Efficacy of Rotigotine，PREFER）和“普拉克索與經(jīng)皮羅替戈汀在晚期帕金森病中的臨床療效”（Clinical Efficacy of Pramipexole and Transdermal Rotigotine in Advance Parkinson Disease，CLEOPATRA-PD）兩項研究全部顯示在減輕“關(guān)”期方面羅替戈汀優(yōu)于安慰劑，并且與普拉克索相比無劣勢。

在 CLEOPATRA-PD 研究中，506 名患者被隨機(jī)分為羅替戈汀組（n=204）、普拉克索組（n=201）和安慰劑組（n=101）。治療 6 月后與安慰劑組相比，羅替戈汀和普拉克索分別可減少“關(guān)”期時間 1.58 小時和 1.94 小時（P＜0.001）。另一項研究顯示，在左旋多巴基礎(chǔ)上添加羅替伐汀治療能顯著改善夜間睡眠障礙和晨起運(yùn)動癥狀。

在對 PREFER 和 CLEOPATRA-PD 的開放式延長研究中，395 名 CLEOPATRA-PD 研究的患者和 256 名PREFER 研究的患者被隨機(jī)分組，結(jié)果顯示向晚期帕金森病患者添加羅替戈汀治療在 6 年隨訪期內(nèi)是有效的，且有合理的安全性。羅替戈汀與其它多巴胺能激動劑有相似的副反應(yīng)譜，此外它還可以導(dǎo)致藥源性皮膚反應(yīng)。

臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)知曉使用多巴胺能激動劑的危險性：該類藥物可導(dǎo)致癡呆、幻覺、自主神經(jīng)功能紊亂和睡眠異常。沖動控制異常（impulse control disorder，ICD）是多巴胺能激動劑的另外一項副反應(yīng)。

一項近期的研究評估了 223 名服用多巴胺能激動劑的帕金森病患者罹患 ICD 的情況。結(jié)果顯示 42% 口服多巴胺能激動劑的患者發(fā)生了 ICD，而經(jīng)皮給予羅替戈汀的患者只有 19% 發(fā)生了 ICD（P＜0.01）。這些結(jié)果指出了能使應(yīng)用多巴胺能激動劑的帕金森病患者減少非期望副反應(yīng)的有趣方法。

因為上述研究尚未被其它研究重復(fù)，因此尚不能明確臨床醫(yī)師在治療帕金森病患者時，是否應(yīng)當(dāng)首選羅替戈汀而非其它藥物以避免副反應(yīng)發(fā)生。

伊曲茶堿（Istradefylline）是一種選擇性腺苷 A_2A 受體拮抗劑，有研究顯示該藥在用作晚期帕金森病患者添加治療時可顯著減少“關(guān)”期時間。在一項納入 373 名晚期帕金森病患者的隨機(jī)安慰劑對照試驗中，伊曲茶堿 20 和40 mg/ 天能顯著減少“關(guān)”期時間，分別為 0.99 小時和 0.96 小時（P 值均小于 0.003）。誘發(fā)運(yùn)動障礙是該藥最常見的副反應(yīng)。

伊曲茶堿未能取得美國 FDA 的上市許可，但是該藥現(xiàn)已在日本上市。在美國，伊曲茶堿和幾種其它的腺苷 A_2A受體拮抗劑正處于臨床試驗階段。

對運(yùn)動障礙的醫(yī)學(xué)管理

有報道稱在使用左旋多巴治療的患者中， 10 年之內(nèi)運(yùn)動障礙的發(fā)生率為 59%；但是只有 12% 患者報告稱運(yùn)動障礙影響其生活并且難以管理。最常見的治療運(yùn)動障礙的方法是降低每次服用左旋多巴的劑量，縮短用藥間隔（譯者注：即進(jìn)行劑量分割，少量多次用藥）。

金剛烷胺是一種 N- 甲基 -D 天冬氨酸鹽拮抗劑，近期可處方劑量為 100-400 mg/ 天。金剛烷胺是唯一一種已被證實可明確地、直接地減輕左旋多巴誘發(fā)運(yùn)動障礙的藥物。

但是，有其它用于治療運(yùn)動障礙的藥物和新的治療靶點(diǎn)正在研究當(dāng)中。一項持續(xù) 13 周的雙盲安慰劑對照研究評估了 AFQ056（一種選擇性代謝型谷氨酸受體 5 拮抗劑）的療效和安全性；這項納入了 98 名受試患者的研究顯示該藥有明確的抗運(yùn)動障礙效果（根據(jù) UPDRS IV 對藥物反應(yīng)相關(guān)條款得出結(jié)論）。

研究中藥物有效使用劑量分別為 50 mg（P＜0.003）和 200 mg（P＜0.005）?，F(xiàn)在的臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)知曉，在體弱、年老的晚期患者添加金剛烷胺可能導(dǎo)致意識內(nèi)容渾濁、幻覺和癥狀惡化等情況。

運(yùn)動并發(fā)癥治療的侵入性治療方案

有些時候應(yīng)用口服藥物作為治療管理措施并不能良好地管控運(yùn)動并發(fā)癥。在這種情況下，以下三種侵入性治療方案之一可能會使患者受益：第一、持續(xù)皮下阿撲嗎啡注射；第二、持續(xù)十二指腸左旋多巴 - 卡比多巴泵入（duodopa）；第三、腦深部刺激術(shù)（DBS）。

現(xiàn)在無對比和比較這些方法的大型研究。DBS 治療現(xiàn)在有著最高等級的證據(jù)（通過隨機(jī)對照研究得出）。使用上述任何一種方法的決定，都應(yīng)當(dāng)由多學(xué)科團(tuán)隊在仔細(xì)檢查和評估每一種治療方案的相關(guān)風(fēng)險和獲益之后作出。

1. 阿撲嗎啡（apomorphine）

阿撲嗎啡是一種 D1/D2 多巴胺能激動劑。因為該藥起效很迅速，所以通過緊急注射可有效地治療“關(guān)”期。阿撲嗎啡還可以用作持續(xù)滴注治療，有數(shù)個試驗顯示該藥在治療運(yùn)動癥狀和晚期帕金森病部分非運(yùn)動癥狀方面有效。

2. Duodopa（譯者注：這是雅培公司開發(fā)的凝膠劑型左旋多巴 - 卡比多巴，通過泵入小腸內(nèi)應(yīng)用；尚無中文譯名）

左旋多巴 - 卡比多巴腸溶凝膠（LCIG）可由一個便攜式注射泵通過所連接的經(jīng)皮穿刺內(nèi)窺鏡胃空腸造瘺軟管直接泵入到靠近空腸的位置（圖 2）；這種治療方法可以避免胃排空的不穩(wěn)定（對藥效的影響）和改善藥物在小腸內(nèi)的吸收。

圖 2：左旋多巴 - 卡比多巴腸溶凝膠給藥系統(tǒng)。

有數(shù)個研究發(fā)現(xiàn)與常規(guī)治療相比，LCIG 能更有效地改善運(yùn)動癥狀波動和 QoL 評分。在一項近期的安慰劑對照平行小組研究中，納入的 71 名晚期帕金森病患者中有 66 名患者完成了試驗。35 名患者隨機(jī)分派接受 LCIG和口服安慰劑治療，31 名患者隨機(jī)分派接受口服左旋多巴 - 卡比多巴和安慰劑腸溶凝膠治療。

在治療 12 周后，LCIG 泵入治療組在減少“關(guān)”期時間方面有顯著優(yōu)勢，為 4.04 小時 / 天；口服藥物組為 2.14小時 / 天（P＜0.0015）。這種療效的改善也見于無困擾性運(yùn)動障礙的“開”期時長（P＜0.0059）和無運(yùn)動障礙的“開”期時長（P＜0.0142）。

與其它研究類似，95% 的 LCIG 組患者有不良反應(yīng)，其中有 14% 有嚴(yán)重不良事件（SAE）。有趣的是，100%的安慰劑組患者有不良反應(yīng)，其中 21% 為 SAE。藥物泵入治療最常見的并發(fā)癥與經(jīng)皮穿刺胃空腸造瘺術(shù)相關(guān)。這項治療方法目前已在 43 個國家得到應(yīng)用，但是不包括美國。

3. 腦深部刺激術(shù)（DBS）

DBS 是一種可用于治療運(yùn)動癥狀波動、運(yùn)動功能障礙和震顫的功能性神經(jīng)外科治療技術(shù)。至今已有 3 個隨機(jī)對照臨床試驗比較了蒼白球內(nèi)側(cè)（GPi）和 / 或丘腦底核（STN）腦刺激術(shù)與最佳藥物管理手段在晚期帕金森病治療中的效果。這些試驗結(jié)果支持以下觀點(diǎn)：在許多癥狀波動患者中，DBS 優(yōu)于藥物治療，并且可能改善QoL（表 1）。

表 1：使用 DBS 治療晚期帕金森病的隨機(jī)對照臨床試驗。BMT，最佳藥物治療；HY，Hoehn 和 Yahr；LD，左旋多巴；NE，神經(jīng)刺激術(shù)；PDQ39，帕金森病問卷；SAE，嚴(yán)重不良事件；UPDRS III，統(tǒng)一帕金森病評分量表第三部分。注 a：有統(tǒng)計學(xué)意義；注 b：SAE 的數(shù)量。

在“德國帕金森研究組”試驗中，雙側(cè) STN DBS 治療 6 月之后，患者的運(yùn)動功能和生活質(zhì)量均得到顯著改善。與之相似，在“CSP468 研究組”試驗中，共納入了 255 名患者并隨機(jī)接受 STN 或 GPi DBS 治療，也有最佳藥物治療組作對比。

6 月之后，DBS 治療組每天有平均 4.6 小時無困擾性運(yùn)動障礙的“開”期，而藥物治療組無類似“開”期存在（P＜0.001）；運(yùn)動結(jié)局方面 STN 和 GPi 兩組類似?！芭两鹕∈中g(shù)（SURG）協(xié)作研究組”研究納入了 366 名英國患者，該研究報告通過問卷調(diào)查 QoL 評分，發(fā)現(xiàn) DBS 治療組在一年隨訪期后為 5.0 分，而藥物治療組僅為0.3 分（P＜0.001）。

但是，對于臨床醫(yī)師而言，考慮 DBS 治療時依然要作出很多重要的決策，包括對于某一患者最適宜的靶點(diǎn)是STN 還是 GPi 等。一些試驗已經(jīng)比較了這兩個靶點(diǎn)，結(jié)果顯示運(yùn)動功能結(jié)局兩者類似。在 GPi 治療患者中出現(xiàn)抑郁癥狀的情況可能更不常見。要完成一次成功的 DBS，適宜的患者篩選是最重要的因素；這種篩選過程最好是由一個跨專業(yè)團(tuán)隊來完成。

在晚期帕金森病過程中有對左旋多巴無反應(yīng)的癥狀，例如認(rèn)知功能損害、步態(tài)不穩(wěn)、情緒異常、語言功能損害、自主神經(jīng)功能紊亂等；這些癥狀很可能不會被 DBS 治療改善，DBS 甚至可能會加重這些癥狀。認(rèn)識到這一點(diǎn)是很重要的。

有相關(guān)研究試圖尋找針對左旋多巴抵抗相關(guān)癥狀的治療靶點(diǎn)，最新的觀點(diǎn)是應(yīng)用腳橋核（pedunculopontine nucleus，PPN）和黑質(zhì)網(wǎng)狀部（substantia nigra pars reticulata，SNr）刺激術(shù)可能改善部分患者的步態(tài)和平衡情況，但是這些治療目前僅限于研究用途。

并非所有學(xué)者均贊同 PPN 刺激術(shù)能有效治療步態(tài)和平衡異常，有些質(zhì)疑的問題在于如何引導(dǎo)至與合適神經(jīng)纖維和連接相關(guān)的區(qū)域，有些則在于應(yīng)用刺激術(shù)的技術(shù)問題（參數(shù)和日程）。

對平衡和步態(tài)異常的治療

盡管現(xiàn)在對晚期帕金森病有很多的治療手段，可是對姿勢不穩(wěn)和步態(tài)異常的管理尚未完全闡明。有關(guān)阿撲嗎啡持續(xù)注射和 LCIG 的試驗報道了在步態(tài)和姿勢異常方面的改善（見前文），但是比起藥物治療可得到的獲益并無優(yōu)勢。物理治療、職業(yè)治療和運(yùn)動治療作為晚期帕金森病系統(tǒng)治療的一部分可對患者有所助益。已發(fā)現(xiàn)太極拳和抗阻練習(xí)能降低跌倒的風(fēng)險。

非運(yùn)動癥狀（NMS）的治療

盡管對 NMS 及其對生活質(zhì)量的影響已有認(rèn)知，可是對很多 NMS 癥狀仍然未完全建立治療方案。在排除了繼發(fā)性病因之后，一些臨床醫(yī)師可能會將停用（抗帕金森）藥物作為治療的第一步；但是應(yīng)當(dāng)知道的是，這種方法可能會加重運(yùn)動癥狀。因此，停藥應(yīng)當(dāng)慎重，并且仔細(xì)監(jiān)控患者情況。

1. 癡呆

目前，卡巴拉?。ㄒ环N膽堿酯酶抑制劑）是唯一一種美國 FDA 批準(zhǔn)的用于治療輕到中度帕金森病癡呆（PDD）的藥物，而且該藥是唯一一種有 PDD 療效數(shù)據(jù)的藥物。一項納入了 541 名 PDD 患者（MMSE 評分10-24）的雙盲隨機(jī)研究顯示，在 24 周內(nèi)患者的癡呆癥狀即可有顯著改善；這種改善能在這項長期治療研究中（48 周）始終維持。

在一項全長為 76 周的開放式研究中，將 583 名患者隨機(jī)分組，分別接受卡巴拉汀口服膠囊劑型 12 mg/ 天或經(jīng)皮貼劑 9.5 mg/24 小時治療。結(jié)果顯示口服膠囊組的因為帕金森病惡化導(dǎo)致的不良事件發(fā)生率為 36.1%，其中最常見的是震顫（24.5%）；經(jīng)皮貼劑組相應(yīng)的不良事件發(fā)生率為 31.9%，但震顫發(fā)生的報告率只有 9.7%。兩組均有 UPDRS-III 評分惡化出現(xiàn)（-2.1 分）。該結(jié)果與前期試驗結(jié)果相若。

已有不同的臨床試驗評估了多奈哌齊、加蘭他敏和美金剛在治療 PDD 方面的效果，但是這些藥物的有效性仍未得到明確證實。

2. 精神異常和幻覺

對于帕金森病精神異常的治療，氯氮平是唯一一種通過臨床試驗證實有效的抗精神病藥物；但是應(yīng)用該藥導(dǎo)致出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥的風(fēng)險和需要頻繁抽血檢查限制了它的應(yīng)用。喹硫平比氯氮平要安全一些，但有研究顯示該藥治療帕金森病精神異常的效果要比氯氮平弱得多。

匹莫范色林是一種選擇性 5-HT2A 反向激動劑，有證據(jù)顯示該藥在治療帕金森病精神異常方面有效且耐受性好，并且它不會阻斷多巴胺受體，因此不會導(dǎo)致帕金森病癥狀惡化。一項持續(xù) 6 周的隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗納入了 199 名患者，評估了匹莫范色林的安全性和有效性。

匹莫范色林組患者在評估陽性癥狀的帕金森病適應(yīng)性量表（Parkinson’s disease-adapted scale for assessment of positive symptoms，SAPS-PD）的平均得分下降了 5.79 分，安慰劑組平均得分降低 2.73 分，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001）。此外，匹莫范色林組在臨床總體印象量表和護(hù)理者負(fù)擔(dān)量表中也有更大的改善。匹莫范色林耐受性良好，不會加重運(yùn)動癥狀。

3. 抑郁、焦慮和淡漠

三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）可能是現(xiàn)今治療帕金森病抑郁癥狀的最佳選擇，其次是 5 羥色胺重攝取抑制劑（SSRI）；在部分病例中多巴胺能藥物治療和認(rèn)知行為學(xué)治療也是有效的治療方式。多數(shù)該領(lǐng)域的?？迫耸渴褂脗鹘y(tǒng)的 SSRI、5 羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑或一種 TCA 藥物，密切隨訪帕金森病患者 4 至 6 周，再按需要調(diào)整藥物。在異常嚴(yán)重的病例中，可應(yīng)用經(jīng)顱磁刺激或電休克治療。

現(xiàn)在對淡漠癥狀無明確的的治療方案。利他林、左旋多巴、司來吉蘭和抗抑郁藥被認(rèn)為有助益。一項小型雙盲隨機(jī)臨床試驗中，使用卡巴拉汀經(jīng)皮貼劑 9.5 mg/24 小時能改善 Lille 淡漠評分量表得分，基線狀態(tài)為 -11.5，治療后為 -20.；這種改善效果優(yōu)于安慰劑（P=0.031）。工具性日常生活能力量表得分和護(hù)理者負(fù)擔(dān)量表得分也同樣有改善，但是生活質(zhì)量無顯著改善。

雖然缺乏相關(guān)文獻(xiàn)，但是很多專業(yè)人士還是應(yīng)用多巴胺激動劑治療重度淡漠癥狀，使用此方案時應(yīng)特別慎重，因有發(fā)生沖動行為的可能。

4. 自主神經(jīng)功能紊亂

治療直立性低血壓的首要步驟是非藥物治療方法，如穿彈力襪或腹部加壓帶、用餐頻次增加、增加水和鹽的攝入、避免酒精攝入、晚間頭高腳低位、以及身體壓力對抗練習(xí)（physical counter maneuvers）等。直立性低血壓常合并臥位性高血壓，因此治療方案應(yīng)在避免加重臥位高血壓的前提下減輕直立性低血壓的影響。

氟氫可的松和米多君常用于治療直立性低血壓，但是可能是臥位高血壓惡化。對一項納入了 51 名帕金森病患者合并直立性低血壓屈昔多巴三期臨床研究進(jìn)行中期分析顯示，與安慰劑比較，屈昔多巴并不能使患者受益。該研究因此中止；但近期有一項新的研究探索屈昔多巴治療直立性低血壓的潛在可能性。

美國 FDA 最近批準(zhǔn)了將屈昔多巴用于治療神經(jīng)源性直立性低血壓（譯者注：參見神經(jīng)頻道有關(guān)資訊，http://neuro.dxy.cn/article/82587），但是該藥在臨床實踐中的效果如何仍不清楚。

5. 睡眠異常

氯硝安定和褪黑素常用于治療快速動眼睡眠異常（RBD），兩種藥物均有良好耐受性；但有擔(dān)憂認(rèn)為氯硝西泮可能導(dǎo)致認(rèn)知功能問題，褪黑素長期應(yīng)用后也會變得無效。莫非達(dá)尼是治療重度日間嗜睡的候選藥物之一，但是尚無支持這種應(yīng)用的證據(jù)。

近期一項小型隨機(jī)研究顯示，使用光照療法進(jìn)行認(rèn)知行為治療或多慮平 10 mg/ 天能顯著改善帕金森病失眠癥狀。對于晚期帕金森病患者，大多數(shù)醫(yī)師會選擇睡眠保健法（譯者注：sleep hygiene，指排除一切可能干擾睡眠的、利用可促進(jìn)睡眠的行為學(xué)和環(huán)境因素）和 / 或小劑量苯二氮卓類藥物（特別是對 RBD 患者）。如果這些療法無效，會迅速促使多數(shù)專業(yè)人士進(jìn)行睡眠研究。

6. 疼痛

優(yōu)化多巴胺能藥物有時可對疼痛癥狀有效。肉毒毒素注射治療可能對運(yùn)動障礙性局灶性疼痛有效。包括NSAIDs（非甾體類藥物）、阿片類藥物、抗抑郁藥和反復(fù)經(jīng)顱磁刺激術(shù)等其它治療均被發(fā)現(xiàn)對帕金森病疼痛癥狀有效。臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)知曉處方麻醉藥物可增加患者跌倒的風(fēng)險、加重便秘癥狀、并且使帕金森病癥狀惡化。

對晚期帕金森病的非藥物治療

非藥物治療包括物理治療、職業(yè)治療、語言治療、吞咽治療和心理咨詢，對帕金森病患者可能有所助益。當(dāng)這些多學(xué)科的治療方法組合合適時，能使許多晚期帕金森病患者從中獲益。

結(jié)論

盡管現(xiàn)在我們對帕金森病有了更好的了解、開發(fā)了新的治療方法，可是大多數(shù)帕金森病患者最終還是會出現(xiàn)進(jìn)行性功能殘障。在晚期帕金森病患者中，最優(yōu)化多巴胺能藥物使用方案是一種強(qiáng)有力的選擇。

在一些經(jīng)過篩選的病例中，晚期帕金森病患者可通過侵入性治療獲益。DBS 是侵入性治療方法中證據(jù)等級最高的一種；而 LCIG 臨床研究的結(jié)果使這種方法在部分患者的應(yīng)用成為可能。對左旋多巴抵抗帕金森病癥狀和非運(yùn)動癥狀的管理比起典型運(yùn)動癥狀管理更能影響患者的生活質(zhì)量。

包括物理治療、職業(yè)治療、語言治療、吞咽治療和心理咨詢在內(nèi)的跨學(xué)科治療方案可能對晚期帕金森病患者有所助益。