內(nèi)容提要：簡(jiǎn)述了小柴胡湯對(duì)免疫系統(tǒng)的藥理作用及其在自身免疫性疾病的臨床應(yīng)用，為進(jìn)一步深入研究其治療自身免疫性疾病機(jī)制提供理論依據(jù)。小柴胡湯具有抗肝損害、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用。

　　小柴胡湯源始于東漢張仲景所著的《傷寒論》，是和解少陽(yáng)的代表方劑，臨床應(yīng)用廣泛?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，小柴胡湯具有抗肝損害、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用[1]。

　　近年來(lái)，該方的臨床應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，而對(duì)于新的臨床應(yīng)用，則需要更多的藥理學(xué)研究支持，其中該方的免疫學(xué)作用的藥理研究引起學(xué)者高度重視，并取得了一定進(jìn)展。

　　近年的研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯對(duì)機(jī)體的免疫功能具有雙向調(diào)節(jié)作用，故在自身免疫性疾病的治療中，運(yùn)用小柴胡湯聯(lián)合傳統(tǒng)西藥，不但可減毒增效，還可預(yù)防感染、穩(wěn)定病情、減少?gòu)?fù)發(fā)，提高患者的生存質(zhì)量，在治療中發(fā)揮其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。本文對(duì)其近年來(lái)的研究情況進(jìn)行了綜述。

1  小柴胡湯組成

　　小柴胡湯是《傷寒論》治少陽(yáng)病的代表方劑，由柴胡、黃芩、人參、半夏、生姜、甘草、大棗7味組成，具有和解少陽(yáng)、和胃降逆、扶正祛邪的作用，被譽(yù)為“少陽(yáng)機(jī)樞之劑、和解表里之總方”（清·柯韻伯）?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其具有抗炎、抗癌、改善動(dòng)脈硬化等作用，臨床廣泛用于免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道以及其他系統(tǒng)疾病的治療。

2  毒理研究

　　對(duì)于小柴胡湯的毒副作用，報(bào)道較多的主要是肝毒性。國(guó)外很早就有報(bào)道，在服用小柴胡湯的患者中，服用過(guò)程中出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高及黃疸，停藥后肝功能恢復(fù)正常，提示小柴胡湯導(dǎo)致急性肝損害，其機(jī)制可能與柴胡或黃芩的原藥材的毒性有關(guān)[2]。戈萌通過(guò)對(duì)小柴胡湯及其成分的肝毒性體外研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯水煎液具有肝細(xì)胞毒性，但柴胡本身無(wú)毒，而產(chǎn)生毒性作用的主要為方藥中的黃芩[3]。

　　近年來(lái)國(guó)內(nèi)學(xué)者經(jīng)過(guò)回顧分析發(fā)現(xiàn)，日本“小柴胡湯事件”導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎、藥物肝炎以及其它嚴(yán)重及死亡病例，可能與多方面因素有關(guān)，包括日本醫(yī)師小柴胡湯聯(lián)合干擾素治療、漢方藥西用、辨病不辨證等因素有關(guān)，而不良事件的報(bào)道相對(duì)于日本來(lái)說(shuō)在我國(guó)較少，且無(wú)間質(zhì)性肺炎的報(bào)道[4]。

3  對(duì)免疫系統(tǒng)的藥理作用

3.1 小柴胡湯對(duì)免疫相關(guān)細(xì)胞因子的影響  細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞分泌的、能調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的小分子多肽，在免疫應(yīng)答過(guò)程中，細(xì)胞因子對(duì)于細(xì)胞間相互作用、細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化有重要調(diào)節(jié)作用。

　　王軍等[6]以環(huán)磷酰胺（Cyclophosphaminde）腹腔注射制備免疫抑制劑小鼠模型，并用生理鹽水作對(duì)照，觀察得出環(huán)磷酰胺能降低小鼠血清IL-2、IL-6及TNF-α的水平，小柴胡湯能夠拮抗環(huán)磷酰胺的免疫抑制作用，升高免疫抑制小鼠IL-2、IL-6及TNF-α的水平，在一定程度上能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能。

　　谷道宗等[7]研究以CVBB感染BALB/c小鼠建立病毒性心肌炎模型，發(fā)現(xiàn)小柴胡湯治療后對(duì)IL-2、TNF-α的產(chǎn)生有明顯的調(diào)節(jié)作用，通過(guò)特異性免疫和IL-2、TNF-α等細(xì)胞因子的作用，有效地清除病毒，促進(jìn)病毒性心肌炎的恢復(fù)，提示小柴胡湯具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答功能。

　　劉曉斌等[8]研究發(fā)現(xiàn)中、大劑量的加味小柴胡湯干預(yù)實(shí)驗(yàn)性肝損傷小鼠，能升高LL-2水平，降低IL-6水平，減輕肝損傷，這可能與IL-2和IL-6調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答功能等有關(guān)。

　　曹峰等[9]報(bào)道小柴胡湯具有降低LPS誘導(dǎo)發(fā)熱大鼠模型體溫與降低血清中的IL-1β、IL-6、TNF-α含量的功效。

　　于慧玲等[10]通過(guò)探討小柴胡湯對(duì)C6膠質(zhì)瘤大鼠模型抑瘤及免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)小柴胡湯各劑量組均有抑瘤作用，且能通過(guò)促進(jìn)機(jī)體TNF-α、IL-2、IL-6蛋白的釋放從而增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。

3.2  小柴胡湯對(duì)淋巴細(xì)胞的影響  小柴胡湯通過(guò)調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群，對(duì)病毒性心肌炎小鼠有治療作用[7]。唐小云等[11]研究報(bào)道，小柴胡湯可以增加免疫抑制小鼠淋巴細(xì)胞表面共刺激分子CD28、CD80和CD86的表達(dá)，提示小柴胡湯可能通過(guò)調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞膜表面的共刺激分子的表達(dá)而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。

　　通過(guò)實(shí)驗(yàn)性肝損傷小鼠研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯可使小鼠血清IFN-γ含量升高，IL-4含量下降，從而使Th1/Th2免疫失衡得到糾正[12]。丁世永等[13]報(bào)道小柴胡湯可以通過(guò)調(diào)節(jié)慢性腎小球腎炎少陽(yáng)病患者機(jī)體h1/Th2細(xì)胞平衡失調(diào)、Th17細(xì)胞功能和RANTES的異常而改善炎癥，證明和解少陽(yáng)理論可以用于治療慢性腎小球腎炎炎癥，起到減輕蛋白尿的作用。

　　小柴胡湯還可作用于B淋巴細(xì)胞，使多克隆抗體增加，具有免疫激活作用。很早前，日本就有學(xué)者報(bào)道小柴胡湯可通過(guò)對(duì)B細(xì)胞增殖與抗體產(chǎn)生系統(tǒng)有關(guān)的IL-4，誘導(dǎo)B細(xì)胞最終產(chǎn)生抗體的IL-6，可見小柴胡湯有增強(qiáng)抗體產(chǎn)生的作用。

3.3  小柴胡湯對(duì)NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的影響  自然殺傷(natural killer cell，NK)細(xì)胞作為一類獨(dú)立的淋巴細(xì)胞群，是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，它無(wú)需抗原預(yù)先致敏即可直接殺傷靶細(xì)胞，包括腫瘤細(xì)胞、病毒或細(xì)菌感染的細(xì)胞以及機(jī)體某些正常細(xì)胞，其與抗腫瘤、抗感染和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，在某些情況下參與了超敏反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生。

　　有研究報(bào)道，小柴胡顆粒能夠通過(guò)增強(qiáng)小鼠巨噬細(xì)胞吞噬活性，NK細(xì)胞殺傷活性來(lái)，提高其天然免疫能力，分泌抗瘤細(xì)胞因子，抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[14]。實(shí)驗(yàn)報(bào)道，小柴胡湯能抑制S180瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，其機(jī)理與其誘導(dǎo)腸管黏膜免疫系統(tǒng)T細(xì)胞及NK細(xì)胞有關(guān)[15]。

　　復(fù)方小柴胡湯灌胃EAC荷瘤小鼠，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明NK細(xì)胞活性升高，且腫瘤生長(zhǎng)減慢[16]。文獻(xiàn)報(bào)道，小柴胡湯通過(guò)激活巨噬細(xì)胞的功能，增強(qiáng)機(jī)體非特異性和特異性免疫反應(yīng)[17]。以此解釋小柴胡湯通過(guò)對(duì)NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的影響而對(duì)某些免疫性疾病的治療作用。

3.4  小柴胡湯對(duì)細(xì)胞增殖及凋亡的作用  機(jī)體的免疫功能狀態(tài)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后均有密切關(guān)系，當(dāng)患上腫瘤后，只有通過(guò)調(diào)節(jié)免疫，才能發(fā)揮機(jī)體自身抗腫瘤的能力，控制腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，使癌細(xì)胞逐漸向正常細(xì)胞逆轉(zhuǎn)，腫瘤患者才能逐漸走向康復(fù)。

　　小柴胡湯在腫瘤類疾病中應(yīng)用廣泛，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出不同程度的抗腫瘤作用，究其機(jī)制，多與抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抗血管生成、免疫調(diào)節(jié)等方面有關(guān)。

　　于慧玲等[18]通過(guò)探討小柴胡湯對(duì)C6膠質(zhì)瘤大鼠模型抑瘤及免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)C6膠質(zhì)瘤大鼠的微血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖密切相關(guān)，小柴胡湯各劑量均能通過(guò)降低CD34和PCNA的水平從而降低MVD和增殖指數(shù)，達(dá)到治療C6膠質(zhì)瘤的作用。

　　體外研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯含藥血清能夠抑制HdpG-2肝癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡，其凋亡是通過(guò)線粒體途徑而實(shí)現(xiàn)的[19]。杜好信等[20]通過(guò)使用中藥小柴胡湯作用于人食管癌細(xì)胞株發(fā)現(xiàn)小柴胡湯在體外具有抗腫瘤作用，與其阻斷細(xì)胞周期、增殖抑制和凋亡誘導(dǎo)有關(guān)。

4  臨床應(yīng)用

4.1  治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎  類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，RA屬于中醫(yī)痹證(Bi syndrome)范疇，而痹證的病位如《靈樞·周痹》所言：“內(nèi)不在臟，外未發(fā)于表”，亦為半表半里之地，且RA的發(fā)病部位亦主要在關(guān)節(jié)，外不在表，內(nèi)不在臟，當(dāng)屬半表半里之地。痹證久治不愈，病邪內(nèi)侵，阻止氣血宣通之路。邪居半表半里之間，使少陽(yáng)通行之路受阻，病邪外出無(wú)路，內(nèi)瀉不通，盡管用各種活血化瘀、祛濕散寒、通經(jīng)活絡(luò)等藥，均不能通達(dá)病邪之路，只有加強(qiáng)少陽(yáng)樞機(jī)作用，令其表里通達(dá)，使病邪出入有路。

　　中醫(yī)少陽(yáng)治痹古今有之，周乃玉教授[21]運(yùn)用柴胡劑，通過(guò)調(diào)暢氣機(jī)達(dá)到治痹的獨(dú)特效果認(rèn)為，小柴胡湯中柴胡解經(jīng)熱，黃芩清腑熱；兩者相配還可疏解少陽(yáng)之氣郁；半夏、生姜辛溫，和胃止嘔，外疏風(fēng)寒，內(nèi)消痰飲；人參、甘草、大棗甘溫，扶正祛邪，先實(shí)脾，防少陽(yáng)之邪內(nèi)傳。

　　全方調(diào)暢氣機(jī)，內(nèi)消痰飲，扶正祛邪并重，恰合痹證邪阻經(jīng)閉、痰瘀交阻的病機(jī)。著名溫病專家孔光一教授對(duì)痹中濕熱的成因有獨(dú)到的看法，他認(rèn)為風(fēng)寒之“變”與濕熱之“駐”與少陽(yáng)關(guān)系密切，其治濕熱痹從少陽(yáng)取得了較好療效[22]。最新臨床研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡加味湯治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期具有良好的療效[23]。

4.2  治療自身免疫性肝炎、乙型肝炎  黃煌教授提出了“柴胡帶”概念，認(rèn)為甲狀腺、胸鎖乳突肌、少腹部、腹股溝等都可作為廣義上的胸脅，作為重要的免疫器官，淋巴結(jié)大部分都分布于柴胡帶上，其將小柴胡湯稱為天然的免疫調(diào)節(jié)劑，并用小柴胡湯治療多種自身免疫性疾病，包括自身免疫性肝炎[24]。

　　免疫系統(tǒng)在乙型肝炎發(fā)病過(guò)程中扮演著重要的角色，其發(fā)病機(jī)制主要與Th1、Th2細(xì)胞亞群比例失衡、功能失調(diào)有關(guān)，中醫(yī)認(rèn)為本病為“正虛邪實(shí)”，治療原則為“扶正祛邪”，小柴胡湯除在中醫(yī)理論中具有扶正祛邪外，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中又有調(diào)節(jié)免疫的作用。

　　國(guó)內(nèi)學(xué)者運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)小柴胡湯治療慢性乙肝的抗病毒及保肝療效發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯聯(lián)合抗病毒藥物治療慢性乙肝具有改善肝功能和清除血清標(biāo)志物的作用[25]。

4.3  治療慢性腎小球腎炎  慢性腎小球腎炎是以蛋白尿、血尿、水腫和高血壓為臨床表現(xiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，簡(jiǎn)稱慢性腎炎，中醫(yī)理論認(rèn)為其屬中醫(yī)“腰痛、虛癆、水腫”范疇，往往因正氣虛損，易受外邪，稽留少陽(yáng)，三焦不利，導(dǎo)致蛋白尿加重，小柴胡湯可和解少陽(yáng)、扶正祛邪、透邪外達(dá)。

　　丁世永等[13]報(bào)道小柴胡湯可以通過(guò)調(diào)節(jié)慢性腎小球腎炎少陽(yáng)病患者機(jī)體h1/Th2細(xì)胞平衡失調(diào)、Th17細(xì)胞功能和RANTES的異常而改善炎癥，證明和解少陽(yáng)理論可以用于治療慢性腎小球腎炎炎癥，起到減輕蛋白尿的作用。韓玉昆[26]采用小柴胡湯加減治療慢性腎小球腎炎，使蛋白尿迅速減少，不失為治療慢性腎小球腎炎的有效方法。

4.4  治療腎病綜合征  腎病綜合征是慢性腎病中較為難治療、預(yù)后較差的疾病，中醫(yī)理論認(rèn)為其屬中醫(yī)“水腫”范疇，其病機(jī)與肺、脾、腎功能失調(diào)致水液代謝紊亂有關(guān)。因柴胡中的有效成分柴胡皂苷可明顯應(yīng)用于氨基酸嘌呤霉素腎病模型，可抑制蛋白尿，且柴胡本具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和促進(jìn)內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌的作用，故用小柴胡湯加味聯(lián)合多靶點(diǎn)激素，通過(guò)降低IL-1β、IL-18水平，提高IgA、IgG、IgM水平而有助于改善腎臟功能、緩解炎癥反應(yīng)、提高免疫功能，而達(dá)到治療腎病綜合征的目的[27]。除聯(lián)合激素外，多靶點(diǎn)療法加用小柴胡湯，即在小劑量尿激酶、貝那普利、纈沙坦、霉酚酸酯及激素基礎(chǔ)上加用小柴胡湯從不同靶點(diǎn)治療腎病綜合征，能夠有效提高治療效果，降低不良反應(yīng)的發(fā)生[28]。

4.5  治療腫瘤系統(tǒng)疾病  近年來(lái)，小柴胡湯廣泛應(yīng)用于腫瘤疾病的治療，除拮抗肝癌、甲狀腺癌、乳腺癌等腫瘤，同時(shí)對(duì)預(yù)防其惡性轉(zhuǎn)化具有一定作用。王三虎教授善于運(yùn)用經(jīng)方治療惡性腫瘤，其以小柴胡湯為基本方治療甲狀腺癌取得了很好的療效[29]。

　　最新研究報(bào)道，小柴胡湯聯(lián)合合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療原發(fā)性肝癌臨床療效顯著，能提高TACE的治療效率，并進(jìn)一步改善患者生活質(zhì)量[30]。對(duì)于發(fā)病率逐年上升的乳腺癌，小柴胡湯聯(lián)合芳香化酶抑制劑，對(duì)于乳腺癌治療上既能協(xié)同增強(qiáng)療效，又能減輕不良反應(yīng)[31]。

5  問(wèn)題及展望

　　小柴胡湯具有免疫調(diào)節(jié)作用，被認(rèn)為是一種生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。中醫(yī)理論上認(rèn)為，和者，調(diào)和之義，當(dāng)屬使用非單一的藥物，糾正偏頗，調(diào)理失衡從而使機(jī)體恢復(fù)健康?！昂头ā睂?shí)為具有特色的治療方法，最集中反映中醫(yī)學(xué)的調(diào)整陰陽(yáng)、恢復(fù)平衡的治療原則，強(qiáng)調(diào)運(yùn)用藥物中和、調(diào)和所偏的陰陽(yáng)狀態(tài)，使虧損的或受邪的雙方得以糾正偏頗?，F(xiàn)代免疫學(xué)的物質(zhì)與功能調(diào)控理論與中醫(yī)陰陽(yáng)平衡、陰平陽(yáng)秘的理論相近似，因此，小柴胡湯以和解法調(diào)節(jié)免疫有中醫(yī)理論支持。

　　自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，包括T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子介導(dǎo)、自身抗體介導(dǎo)及聯(lián)合介導(dǎo)的3種自身免疫性疾病，但自身反應(yīng)性T細(xì)胞、B細(xì)胞的激活，產(chǎn)生大量炎性因子和自身抗體引起免疫損傷，是自身免疫性疾病發(fā)病過(guò)程中的必然環(huán)節(jié)。對(duì)于T淋巴細(xì)胞而言，根據(jù)產(chǎn)生的細(xì)胞因子及功能不同，原始CD4+T淋巴細(xì)胞可分化為經(jīng)典的Th1、Th2及新近發(fā)現(xiàn)的Th17、Treg、Th22、Th9、Tfh等不同效應(yīng)T細(xì)胞，該類細(xì)胞均通過(guò)誘導(dǎo)或抑制其他免疫細(xì)胞的活化、增殖和分化來(lái)調(diào)節(jié)免疫。對(duì)于B淋巴細(xì)胞而言，其是抗體產(chǎn)生細(xì)胞的前體細(xì)胞，而自身抗體介導(dǎo)的Ⅱ型或Ⅲ型超敏反應(yīng)，則是自身免疫經(jīng)典的免疫類型，除此外，B細(xì)胞還可通過(guò)非機(jī)體依賴的機(jī)制影響T淋巴細(xì)胞的激活，而參與自身免疫的過(guò)程。

　　對(duì)于細(xì)胞因子來(lái)說(shuō)，因其具有雙重效應(yīng)，既可抵御和治療某些疾病，也可導(dǎo)致和促進(jìn)某些疾病的發(fā)生，不同的細(xì)胞因子參與著不同的自身免疫性疾病過(guò)程，同一種細(xì)胞因子在不同的自身免疫性疾病中作用也不盡相同。小柴胡湯對(duì)T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞及免疫相關(guān)細(xì)胞因子均有一定作用，近年來(lái)，在許多研究中均發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯對(duì)機(jī)體的免疫功能具有雙向調(diào)節(jié)作用，可能成為治療自身免疫性疾病的有效藥物。

　　總的說(shuō)來(lái)，免疫調(diào)節(jié)作用是小柴胡湯的主要功能，今后可望成為治療自身免疫性疾病的有效方劑之一。而對(duì)于新的臨床應(yīng)用，則需要更多的藥理研究作為基礎(chǔ)，進(jìn)一步深入研究小柴胡湯的藥理作用，將在臨床上發(fā)揮更大的作用。中藥治療風(fēng)濕病歷史悠久，其療效也較明顯，但其抗風(fēng)濕的機(jī)制還未完全明了。因此，研究小柴胡湯的藥理作用對(duì)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病具有重要意義。

參考文獻(xiàn)略

（作者 張 瑩，周小莉）