2018年1月30日，JCO發(fā)表美國(guó)腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）2018年臨床腫瘤進(jìn)展的年度報(bào)告，（第13版），2017-18年ASCO主席Bruce E. Johnson開(kāi)篇總結(jié)過(guò)去一年腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵詞是：

Adoptive Cell Immunotherapy, 過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療。

第一部分：摘要

2017年全美大約170萬(wàn)人新診斷為癌癥，如今大約5%的美國(guó)人是癌癥幸存者，人數(shù)超過(guò)1500萬(wàn)人，這一數(shù)字還在逐年增加，預(yù)計(jì)2040年達(dá)到2600萬(wàn)人，73%為65歲以上老年人。

與此同時(shí)，癌癥死亡率逐年下降，歸功于預(yù)防/早期診斷和治療方法的提高。在過(guò)去的一年里（2016年11月-2017年10月），FDA批準(zhǔn)了31個(gè)新的治療手段，用于16種不同的癌癥。

其中最引人注目的是：CAR-T為代表的過(guò)繼性免疫治療以及Pembrolizumab為代表的依據(jù)共同遺傳學(xué)改變而非傳統(tǒng)腫瘤部位的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（tumor-agnostic indication）。

Larotrectinib（一種很有希望的靶向治療，在TRK基因融合的不同腫瘤中觀察到良好療效），TAPUR研究（targetagent and profiling utilization registry），患者為中心的診療（patient-centeredcare）以及政府對(duì)創(chuàng)新的支持同為年度熱詞。

第二部分：年度詞——過(guò)繼性免疫治療

過(guò)繼性免疫治療是將患者自體免疫細(xì)胞在體外處理，加入特異性抗原且細(xì)胞因子刺激擴(kuò)增，選出高度特異性的具有腫瘤殺傷能力的免疫細(xì)胞，回輸患者產(chǎn)生的一種被動(dòng)免疫治療。過(guò)繼免疫經(jīng)歷了幾代的發(fā)展，從最早的淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK），細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK），腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TIL），抗原特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）以及嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）。

CAR-T為過(guò)繼性免疫治療長(zhǎng)了臉，無(wú)論在2017年ASH或者ASCO上，CAR-T都是明星。

2017年8月，FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)CAR-T治療是諾華的Tisagenlecleucel，靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療，用于晚期急性B-淋巴細(xì)胞白血病，研究針對(duì)難治復(fù)發(fā)性晚期B-ALL兒童患者，82%（52/63例）患者在治療3個(gè)月內(nèi)獲得治療反應(yīng)，75%患者6個(gè)月不復(fù)發(fā)。隨后，FDA又批準(zhǔn)了Kite/Gilead的Yescarta（又是CAR-T）用于晚期彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的治療，92例患者中82%對(duì)治療有反應(yīng)，其中54%獲得完全緩解，中位隨訪8.7個(gè)月時(shí)39%的患者仍然為CR。

除了CD19-CAR-T應(yīng)用在B-ALL和DLBCL的治療中，BCMA-CAR-T在多發(fā)性骨髓瘤（MM）中也獲得陽(yáng)性結(jié)果，包括中國(guó)黑馬南京傳奇的BCMA-CAR-T，35例MM患者中33例（94%）獲得治療反應(yīng)，包括14例患者獲得完全緩解。作為Echo，Bluebird和Celgene合作的bb2121（BCMA-CAR-T）在MM治療中也獲得陽(yáng)性結(jié)果。

這樣看起來(lái)，CD19/BCMA CAR-T治療B系惡性腫瘤是成立的，但幾個(gè)問(wèn)題值得關(guān)注：1）安全性：細(xì)胞因子風(fēng)暴和腦神經(jīng)毒性，以及B-細(xì)胞發(fā)育不全；2）極其高昂的價(jià)格：已批準(zhǔn)的兩個(gè)CAR-T，高達(dá)200-300萬(wàn)人民幣一次的治療費(fèi)用（美國(guó)）絕對(duì)荒謬；3）如何跳出B系腫瘤，應(yīng)用到實(shí)體腫瘤中，顯然是個(gè)更大的問(wèn)題。

個(gè)人觀點(diǎn)，中國(guó)在CAR-T領(lǐng)域發(fā)展極其快速，目前臨床注冊(cè)的研究數(shù)量已經(jīng)超過(guò)美國(guó)，2017年相比2015年，2年多的時(shí)間里研究數(shù)量增加了10倍（12個(gè)到121個(gè)）。然而，美國(guó)的CAR-T研究更多的關(guān)注新技術(shù)（比如使用異基因，安全性，擴(kuò)大適應(yīng)癥等），并且通常由企業(yè)贊助進(jìn)行。但中國(guó)的CAR-T多由機(jī)構(gòu)/醫(yī)院發(fā)起，多為重復(fù)性研究。從個(gè)人角度來(lái)說(shuō)，中美CAR-T的競(jìng)爭(zhēng)不存在誰(shuí)好誰(shuí)壞，創(chuàng)新的根本目的是解決問(wèn)題，而問(wèn)題不僅包括更先進(jìn)的治療，也包括如何處理好費(fèi)用的問(wèn)題，各自發(fā)揮優(yōu)勢(shì)才是最為正確的姿勢(shì)。

謹(jǐn)慎的樂(lè)觀，并擁抱泡沫。

第三部分：癌癥的預(yù)防

預(yù)防癌癥是最具性價(jià)比的抗癌方案。有估計(jì)50%的癌癥和相關(guān)死亡是可以預(yù)防的，比如戒煙戒酒，減肥和運(yùn)動(dòng)等。

低收入國(guó)家常見(jiàn)癌癥如肝癌，胃癌和宮頸癌，是可以通過(guò)疫苗和篩查大幅度預(yù)防的；而發(fā)達(dá)國(guó)家常見(jiàn)的如肺癌和結(jié)直腸癌，是可以通過(guò)增加運(yùn)動(dòng)，戒煙戒酒戒過(guò)度加工食物大幅降低的。

最近幾年，HPV疫苗預(yù)防宮頸和口腔癌，飲酒致癌，電子煙刺激吸煙，室內(nèi)暴曬導(dǎo)致黑色素瘤，均有明顯的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)。

預(yù)防癌癥，從今天做起，從我做起。健康飲食+少喝酒+適量運(yùn)動(dòng)+接種疫苗+避免暴曬+健康飲食，不吸煙！

第四部分：癌癥治療進(jìn)展

世界范圍內(nèi)，2017年大約1400萬(wàn)人診斷為癌癥，900萬(wàn)人因癌癥死亡，平均每天因癌癥死亡22,000人。隨著人口老年化和人口基數(shù)的增加，這一數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)2030年可達(dá)到2100萬(wàn)（診斷）和1300萬(wàn)人（死亡）。

癌癥不可怕，請(qǐng)關(guān)注癌癥的預(yù)防，早期診斷和治療。

基于腫瘤基因類(lèi)型，而非傳統(tǒng)腫瘤部位進(jìn)行治療

一直以來(lái)，臨床是按照腫瘤的發(fā)病部位來(lái)決定治療方案。直到2017年5月，FDA批準(zhǔn)Pembrolizumab用于具有同樣基因?qū)W異常（mismatchrepair, MMR and high microsatellite instability, MSI-H, 錯(cuò)配修復(fù)和微衛(wèi)星不穩(wěn)定）的晚期實(shí)體腫瘤，至此腫瘤治療不再區(qū)分發(fā)病部位，而是按照同一個(gè)異常進(jìn)行給藥。

FDA的批準(zhǔn)基于149例晚期實(shí)體腫瘤（MSI-H or MMR）患者的臨床研究，其中90例為結(jié)直腸癌。Pembrolizumab治療后40%患者出現(xiàn)腫瘤縮小，其中78%患者的治療反應(yīng)持續(xù)超過(guò)6個(gè)月。其理論基礎(chǔ)是含有MSI-H和MMR患者的細(xì)胞往往存在DNA修復(fù)無(wú)能，從而導(dǎo)致大量體細(xì)胞突變以至腫瘤蛋白的產(chǎn)生（邏輯是：突變多-腫瘤特異性蛋白多-免疫治療的機(jī)會(huì)大），使這一類(lèi)型的腫瘤更具有免疫相關(guān)性（參考黑色素瘤的成功案例）。

除了PD-1抑制劑以外，特別值得關(guān)注的是拜耳公司的Larotrectinib，它可以靶向一種少見(jiàn)的基因異常，原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase,TRK）基因融合。TRK異常見(jiàn)于0.5%-1%的一般腫瘤中，但一些罕見(jiàn)疾病如唾液腺腫瘤，兒童乳腺癌和嬰兒纖維肉瘤中TRK的發(fā)生率甚至達(dá)到90%以上。在一項(xiàng)Larotrectinib臨床研究中，入組50例成人和兒童患者，包含17種不同的腫瘤類(lèi)型，接受Larotrectinib治療的反應(yīng)率盡高達(dá)80%，79%患者在治療12個(gè)月仍然保持治療反應(yīng)。另一項(xiàng)12例兒童患者中，治療反應(yīng)達(dá)到92%，且反應(yīng)是持久的。不良反應(yīng)包括乏力和輕度頭暈，這與TRK蛋白本身控制平衡作用有關(guān)。

個(gè)人觀點(diǎn)，Larotrectinib也許很快會(huì)得到FDA批準(zhǔn)，作為歷史上第一個(gè)完全按照基因異常開(kāi)發(fā)藥物的典范。想到Dr Tannock說(shuō)的，這些靶點(diǎn)需要滿足：1）它存在于某一類(lèi)型腫瘤的絕大部分細(xì)胞中，它可以直接導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)展，盡管可能存在亞克隆；2）它的存在促進(jìn)腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的發(fā)生以及基因組的不穩(wěn)定。而需要找到這些靶點(diǎn)非常非常的困難。

因此，在籃子研究廣獲詬病的今天，找到這些合適的靶點(diǎn)更多的是靠運(yùn)氣了。

晚期肺癌治療進(jìn)展 

肺癌是最常見(jiàn)腫瘤，也是癌癥死亡人數(shù)最多的瘤種之一。在過(guò)去的20年里，肺癌治療獲得一些進(jìn)步，這得益于對(duì)疾病的深入理解和不斷出現(xiàn)的靶向和免疫治療。

2017年，晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療進(jìn)展包括2個(gè)方面：Alectinib和Pembrolizumab。

Alectinib：約7%NSCLC發(fā)生ALK重排，ALK蛋白促進(jìn)疾病的發(fā)展。Crizotinib是第一個(gè)被FDA在2011年批準(zhǔn)的ALK抑制劑，隨后出現(xiàn)了更多的ALK抑制劑。2017年，羅氏公司的Alectinib在一項(xiàng)頭對(duì)頭對(duì)比Crizotinib治療一線ALK+NSCLC的三期研究中完勝，中位隨訪18個(gè)月，41%患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡（Alectinib），明顯低于Crizotinib的68%，另外Alectinib展現(xiàn)了控制肺癌腦轉(zhuǎn)移的能力，12% vs. 45%。

這一結(jié)果迅速被NCCN指南采納，Alectinib超越Crizotinib和Ceritinib，作為ALK陽(yáng)性患者的優(yōu)選方案（Preferred）：

Pembrolizumab：默克公司的Pembrolizumab和施貴寶的Opdivo一樣，都是明星藥物。2017年，FDA給予加速批準(zhǔn)Pembrolizumab聯(lián)合化療（卡鉑+培美曲塞，CP方案）治療初發(fā)轉(zhuǎn)移性NSCLC，批準(zhǔn)的依據(jù)來(lái)源于早期臨床研究，增加Pembrolizumab可以使患者疾病惡化程度降低一半（中位13個(gè)月vs. 9個(gè)月），但隨之而來(lái)的是嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件，聯(lián)合組達(dá)41%，高于化療組的28%。目前正在進(jìn)行臨床三期研究（NCT02578680）。

膀胱癌治療進(jìn)展

晚期膀胱癌的治療預(yù)后差，傳統(tǒng)化療下，僅5%的患者獲得5年生存。

2016年5月，FDA批準(zhǔn)羅氏公司的Atezolizumab（anti-PDL1）用于晚期膀胱癌。2017年，FDA又批準(zhǔn)了4種免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療既往治療過(guò)的尿道上皮腫瘤。以Pembrolizumab為例，相比化療，免疫治療提高了3個(gè)月的生存期。

腦部腫瘤

IV級(jí)腦膠質(zhì)瘤或者惡性膠質(zhì)瘤預(yù)后極差，5年生存率小于10%，最近出現(xiàn)了2個(gè)新的治療手段：

Tumor-treating fields （TTFs）：這是一種物理療法，通過(guò)低強(qiáng)度電流阻礙細(xì)胞分裂從而抑制腫瘤生長(zhǎng)?；颊咄ㄟ^(guò)佩戴TTF，每天超過(guò)18小時(shí)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，2015年FDA批準(zhǔn)其聯(lián)合Temozolomide化療，用于腦膠質(zhì)瘤。

2017年，研究者報(bào)告了更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪數(shù)據(jù)，TTF組患者的死亡率相比單純化療組降低37%，中位生存期分別為21個(gè)月vs. 16個(gè)月，5年生存率分別為13% vs. 5%。

替莫唑胺（Temozolomide）聯(lián)合短期放療增加老年患者的治療獲益：相比單純放療，增加替莫唑胺降低33%的死亡率（中位OS為9.3個(gè)月vs. 7.6個(gè)月）。

未完待續(xù)。。。