中國(guó)卒中學(xué)會(huì)卒中與眩暈分會(huì)第一屆年會(huì)

特別報(bào)道

在中國(guó)卒中學(xué)會(huì)卒中與眩暈分會(huì)第一屆年會(huì)上，除了眩暈論壇的精彩課程，當(dāng)然還有卒中論壇的學(xué)術(shù)盛宴，會(huì)上來(lái)自北京天壇醫(yī)院的陳勝云教授對(duì)急性缺血性卒中適宜靜脈溶栓患者的治療策略進(jìn)行了分析，快來(lái)了解一下吧！

目前，急性缺血性卒中（AIS）最有效的藥物治療仍是超早期內(nèi)（＜4.5小時(shí)）給予重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓，因其可顯著改善AIS預(yù)后，被國(guó)內(nèi)外腦血管病指南一致推薦。但目前，我國(guó)AIS患者靜脈溶栓治療率仍較低，僅有2.4%，其中rt-PA溶栓治療僅1.6%。

近年來(lái)，AIS急性期治療取得了很大進(jìn)展，尤其是2015年靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療被美國(guó)和中國(guó)臨床指南所推薦。

1、發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)

1995年美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病和卒中研究所（NINDS）研究首次證實(shí)，符合適應(yīng)證的AIS患者發(fā)病3小時(shí)內(nèi)靜脈rt-PA溶栓安全有效，能顯著增加生存率及非殘疾比例，而且越早越好。2008年歐洲急性卒中協(xié)作組研究（ECASS）-3研究顯示，對(duì)發(fā)病3-4.5小時(shí)AIS患者進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓也可顯著增加3個(gè)月良好預(yù)后，因此認(rèn)為AIS溶栓時(shí)間窗可延長(zhǎng)至發(fā)病4.5小時(shí)。隨后，中國(guó)和國(guó)際溶栓登記研究以及2010年溶栓薈萃分析均為發(fā)病3-4.5小時(shí)靜脈rt-PA溶栓獲益提供了進(jìn)一步的證據(jù)。目前國(guó)際腦血管病指南一致推薦，基于臨床和顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）平掃選擇的AIS患者在發(fā)病后4.5h內(nèi)進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓是安全有效的，但目前我國(guó)尚未批準(zhǔn)AIS發(fā)病3-4.5小時(shí)rt-PA靜脈溶栓治療，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

2.發(fā)病4.5-6小時(shí)多模式影像指導(dǎo)下rt-PA靜脈溶栓

2010年溶栓Meta分析顯示，時(shí)間窗＞4.5小時(shí)后tr-PA靜脈溶栓風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)獲益是否應(yīng)用多模式神經(jīng)影像指導(dǎo)延長(zhǎng)溶栓時(shí)間窗仍存在爭(zhēng)議。磁共振平面回波序列溶栓評(píng)估研究（EPITHET）納入發(fā)病3-6小時(shí)的AIS患者，并采用MRI PWI和DWI結(jié)果不匹配進(jìn)行篩選，結(jié)果顯示：是否靜脈溶栓治療對(duì)梗死體積擴(kuò)大無(wú)顯著影響，但靜脈rt-PA治療可改善患者腦灌注和臨床結(jié)局。2017年歐洲5個(gè)卒中中心的前瞻性數(shù)據(jù)登記研究結(jié)果顯示：多模式影像學(xué)篩選的＞3小時(shí)進(jìn)行溶栓治療患者其安全性和有效性與標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間窗內(nèi)治療患者類似。因此，應(yīng)用多模式影像指導(dǎo)靜脈溶栓的時(shí)間窗有可能延長(zhǎng)至發(fā)病4.5-6小時(shí)，但尚需要更多研究證實(shí)，第三次國(guó)際卒中試驗(yàn)IST-3研究再分析和歐洲急性卒中協(xié)作組研究-4（ECASS-4 EXTEND）將提供新的證據(jù)。

3.后循環(huán)AIS溶栓時(shí)間窗

后循環(huán)AIS占所有缺血性卒中的20%，自然病程預(yù)后差，目前缺乏其溶栓隨機(jī)對(duì)照臨床研究。由于腦干對(duì)缺血的耐受性較強(qiáng)，加上再灌注損傷及出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)小，故后循環(huán)AIS比頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)AIS溶栓時(shí)間窗可相對(duì)延長(zhǎng)。觀察性研究顯示，基底動(dòng)脈閉塞患者靜脈rt-PA溶栓的血管開(kāi)通率與血栓的長(zhǎng)度相關(guān)，如果血栓長(zhǎng)度在20-30mm，24小時(shí)靜脈溶栓的血管開(kāi)通率在20-30%。前瞻性、觀察登記研究基底動(dòng)脈國(guó)際合作研究（BASICS）納入592例急性基底動(dòng)脈閉塞患者，其中抗栓治療（抗血小板或抗凝，183例）對(duì)靜脈rt-PA溶栓（121例）或血管內(nèi)治療（288例），靜脈溶栓的時(shí)間窗為發(fā)病9小時(shí)內(nèi)。結(jié)果顯示，總體上有402例（68%）患者預(yù)后較差，對(duì)于重度患者，靜脈溶栓或血管內(nèi)治療預(yù)后好于抗栓治療，血管內(nèi)治療和靜脈溶栓預(yù)后相似。

4.醒后卒中或發(fā)病時(shí)間不明

20-25%卒中患者在睡眠中發(fā)生，發(fā)病時(shí)間不確切?；仡櫺苑治霰砻?，醒后卒中在CT或MRI灌注成像指導(dǎo)下溶栓與非溶栓患者相比，臨床結(jié)局更好，但死亡率偏高。

對(duì)發(fā)病時(shí)間不明AIS患者，應(yīng)用DWI/FLAIR錯(cuò)配模型，信號(hào)強(qiáng)度比值＜1.15時(shí)能較好地判斷發(fā)病時(shí)間是否在4.5小時(shí)內(nèi)。目前對(duì)于醒后或發(fā)病時(shí)間不明AIS患者溶栓治療仍在探索中。

在rt-PA溶栓研究中，ECASS-I使用1.1mg/kg，其余研究多使用0.9mg/kg（總量不超過(guò)90mg，10%靜推，余量持續(xù)1小時(shí)以上靜脈泵注）。日本溶栓登記研究提示，0.6mg/kg rt-PA對(duì)AIS患者可能安全有效，但未與安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)劑量對(duì)照。2011年一項(xiàng)遠(yuǎn)東地區(qū)rt-PA靜脈溶栓薈萃分析顯示，0.9mg/kg療效要優(yōu)于0.6mg/kg，而兩組出血風(fēng)險(xiǎn)相似。最新的ENCHANTED研究顯示，rt-PA低劑量（0.6mg/kg）3個(gè)月死亡或殘疾與標(biāo)準(zhǔn)劑量組（0.9mg/kg）相比未達(dá)到非劣效性檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，但次要結(jié)果中sICH和7天內(nèi)致死性事件發(fā)生率低劑量組顯著低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，兩組90天死亡率無(wú)顯著差異。

該結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，低劑量rt-PA在安全性方面雖然更優(yōu)，但有效性方面仍不如標(biāo)準(zhǔn)劑量，這提示標(biāo)準(zhǔn)劑量仍是AIS患者靜脈溶栓的首選劑量，而低劑量rt-PA可用于出血風(fēng)險(xiǎn)高的人群。

早期神經(jīng)功能惡化（END）是指在溶栓24小時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分較低基線增加≥4分。4.5%-10%靜脈溶栓患者可發(fā)生END，且與不良預(yù)后相關(guān)。END病因見(jiàn)于缺血體積增加、持續(xù)閉塞或再閉塞、sICH和小血管病，或惡性腦水腫、早期卒中復(fù)發(fā)和癲癇等。

sICH是導(dǎo)致END的重要原因之一，所有靜脈溶栓藥物都會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此，但靜脈rt-PA整體不增加死亡率，反而可明顯降低死亡和殘疾比例。目前有5種預(yù)測(cè)模型可用于預(yù)測(cè)rt-PA溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，包括HAT評(píng)分、MSS評(píng)分、GRASPS預(yù)測(cè)模型、SITS評(píng)分和SEDAN評(píng)分，這些模型的預(yù)測(cè)價(jià)值尚需要前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。目前，不建議作為排除溶栓或事后評(píng)價(jià)某個(gè)患者是否應(yīng)該溶栓的工具。

溶栓后早期聯(lián)合抗栓治療證據(jù)尚不充分，缺血性卒中抗血小板聯(lián)合溶栓治療（ARTIS）研究顯示，在rt-PA靜脈溶栓開(kāi)始90分鐘早期應(yīng)用阿司匹林300mg，沒(méi)有改善3個(gè)月內(nèi)神經(jīng)功能預(yù)后或減少缺血性卒中的發(fā)生，反而增加sICH。盡管急性缺血性卒中使用rt-PA聯(lián)合依替非巴肽增強(qiáng)治療（CLEAR-FDR）列隊(duì)研究初步發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA聯(lián)合依替非巴肽是安全和有效的，但該結(jié)果尚需要進(jìn)一步證實(shí)。

最后我們來(lái)看一下針對(duì)不同情況的溶栓治療的指南推薦。

2017年推薦

高齡及卒中嚴(yán)重程度

卒中亞型及既往使用抗栓藥物

關(guān)于既往或合并顱內(nèi)病變藥物

其他特殊情況