類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種病因尚不明了的慢性全身性炎癥疾病，以慢性、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，屬于自身免疫性疾病，有著隱匿性高、難確診、關(guān)節(jié)受損不可逆和致殘率高的特點(diǎn)。RA為一種常見的多發(fā)性疾病，其發(fā)病率約占人群的1%~2%，三分之一的RA患者有可能在患病后20年內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重疾病。RA好發(fā)病于25~50歲年齡段，女性發(fā)病率高于男性3倍左右。據(jù)了解，我國(guó)目前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病率約為0.32%~0.36%，與其類似的強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病率約為0.3%。“可怕的是，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的致殘率高達(dá)50%以上”，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫?？漆t(yī)師分會(huì)會(huì)長(zhǎng)、北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕科主任張奉春教授說(shuō)。

一直以來(lái)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎多用抗炎藥(如阿司匹林、非甾體抗炎藥(NSAIDs)等)和環(huán)氧化酶-2 (COX-2)抑制劑減輕炎癥和緩解疼痛，維持患者生活質(zhì)量。但是這僅僅是短期效果，根本解決不了患者的痛苦。為此，全球科學(xué)家不懈努力推出一系列緩解病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDs)，如甲氨蝶呤、磺胺類藥物等。盡管甲氨蝶呤對(duì)大多數(shù)RA患者有效，不過(guò)仍有許多患者無(wú)法耐受該藥物的副作用，因此就希望有效果更好、副作用更小的新藥出現(xiàn)。

隨著對(duì)RA研究的深入，發(fā)現(xiàn)RA的主要致病因子是TNF-α，由激活的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞所釋放，成熟的TNF-α分子量為17KD，以三聚體形式與細(xì)胞表面的TNF-α受體結(jié)合，介導(dǎo)多種生物學(xué)活性。TNF-a結(jié)合2個(gè)受體：TNFⅠ型受體和TNFⅡ型受體。許多類型的細(xì)胞均有這些受體的表達(dá)，RA患者的滑液中有高濃度的TNF-α，往往伴有骨侵蝕。TNF-α拮抗劑可直接與TNF-α結(jié)合而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)，是在RA中應(yīng)用最早、最廣泛的生物制劑。

TNF-α抑制劑是生物制劑，用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)炎疾病的治療，是二十世紀(jì)臨床免疫學(xué)和風(fēng)濕病學(xué)史上的一個(gè)革命性進(jìn)展。從上世紀(jì)七十年代TNF-α被揭示是自身免疫性關(guān)節(jié)炎最主要的促炎細(xì)胞因子以來(lái)，經(jīng)過(guò)了二十多年的研究。1998年研究者成功研制出了針對(duì)免疫抑制治療的生物制劑——TNF-α抑制劑，并將其應(yīng)用于臨床類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療，給臨床醫(yī)生，特別是風(fēng)濕科醫(yī)生提供了現(xiàn)代化的醫(yī)療武器，同時(shí)也給風(fēng)濕病患者帶來(lái)了良好的療效。

目前應(yīng)用于臨床的TNF-α抑制劑主要有：依那西普(Etanercept)、英夫利昔單抗(intliximab)、阿達(dá)木單抗(Adalimumab)、賽妥珠單抗(certolizumab pegol)和戈利木單抗(golimumab)等，這類藥物均為大分子物質(zhì)。而依那西普為輝瑞公司與安進(jìn)公司合作開發(fā)，是一種用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的首個(gè)融合蛋白類腫瘤壞死因子α抑制劑。通過(guò)輝瑞公司和安進(jìn)公司的通力合作，全面而深入的布局專利保護(hù)，同時(shí)建立強(qiáng)大的銷售隊(duì)伍，連續(xù)多年取得了不俗的成績(jī)，已儼然成為兩家公司的核心重磅炸彈藥物。下文對(duì)該生物藥做些簡(jiǎn)要的剖析。

恩利(依那西普)的基本信息

通用名稱：注射用依那西普

商品名稱：恩利? (Enbrel?)

英文名稱：Etanercept for injection

漢語(yǔ)拼音：Zhusheyong Yinaxipu

主要成分： 依那西普

輔料：甘露醇、蔗糖和氨丁三醇(Tris)

分子量： 依那西普包括934個(gè)氨基酸，分子量約為150KD

分子結(jié)構(gòu)(如圖1)：Enbrel為二聚體融合蛋白，由人類75kD腫瘤壞死因子受體的細(xì)胞外配體結(jié)合部分和人類IgG1Fc段連接而成，Enbrel 的Fc段含有GH2區(qū)、CH3區(qū)鉸鏈區(qū)，但是不含有CH1區(qū)，具有特異性地與TNFα受體結(jié)合，阻斷TNF與細(xì)胞表面TNFα受體的相互作用，具有調(diào)節(jié)TNFα誘導(dǎo)或者介導(dǎo)的生物學(xué)作用。

圖1 依那西普的分子結(jié)構(gòu)式(圖片源于先鋒中國(guó))

恩利(依那西普)適應(yīng)癥批準(zhǔn)時(shí)間表

• 二十世紀(jì)八十年代后期，Immunex的一個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了恩利分子。

• 1998年，恩利通過(guò)FDA認(rèn)證用于治療中重度RA(單用或與MTX聯(lián)用)。

• 1999年，恩利通過(guò)FDA認(rèn)證用于治療中重度活動(dòng)性青少年型多發(fā)性關(guān)節(jié)炎。

• 2000年，恩利通過(guò)FDA認(rèn)證用于治療中重度RA的藥物并抑制RA的放射性進(jìn)展，包括那些以前經(jīng)DMARD治療失敗的患者。

• 2002年，恩利通過(guò)FDA認(rèn)證用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎(單用或與MTX聯(lián)用)。

• 2003年，F(xiàn)DA認(rèn)證恩利的適應(yīng)癥擴(kuò)展為“改善RA患者的軀體功能”。同年，恩利治療AS通過(guò)FDA認(rèn)證。并且恩利治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的適應(yīng)癥擴(kuò)展為包括抑制結(jié)構(gòu)損傷的進(jìn)展。

• 2004年，恩利治療適于系統(tǒng)療法或光療的慢性中重度斑塊狀銀屑病患者通過(guò)FDA認(rèn)證。 

• 2005年，基于2年軀體功能研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA擴(kuò)大了恩利治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的適應(yīng)癥——恩利減輕銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的癥狀和體征，抑制活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎的結(jié)構(gòu)損傷的進(jìn)展，改善患者軀體功能。

• 2006年，Enbrel SureClick自動(dòng)注射器問世，給患者提供了一種新的恩利給藥途徑。 

• 2010年3月，獲中國(guó)SFDA批準(zhǔn)在中國(guó)上市。

• 2002年恩利(注射用依那西普)獲得被譽(yù)為醫(yī)學(xué)界“諾貝爾獎(jiǎng)”的Prix Galien加拿大創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品大獎(jiǎng)。恩利(注射用依那西普)是一種TNF-α抑制劑，適用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)和強(qiáng)直性脊柱炎(AS)。它直接作用于類風(fēng)濕性疾病的關(guān)鍵致病因子——腫瘤壞死因子TNF，從根本上阻斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的疾病進(jìn)程。

圖2 恩利(依那西普)各適應(yīng)癥批準(zhǔn)時(shí)間表(圖片源于先鋒中國(guó)) 

恩利(依那西普)的銷售概況

依那西普(Etanercept)由惠氏(輝瑞子公司)和安進(jìn)聯(lián)合開發(fā)，于1998年11月2日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2000年2月3日獲得歐洲EMA批準(zhǔn)，2005年1月19日獲得日本PMDA批準(zhǔn)，2010年2月26日獲得中國(guó)CFDA批準(zhǔn)上市，并由安進(jìn)在美國(guó)市場(chǎng)銷售，由輝瑞在歐洲銷售，由武田和輝瑞在日本市場(chǎng)共同銷售，由勃林格殷格翰在中國(guó)市場(chǎng)銷售，商品名為Enbrel。輝瑞的依那西普仿制藥Lifmior在歐洲市場(chǎng)銷售。

全球性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者約4500萬(wàn)人，每年新增約140萬(wàn)人。中國(guó)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者約480萬(wàn)人，每年新增約15~20萬(wàn)人。按照美國(guó)相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者將在患病10年后，近50%的患者會(huì)造成運(yùn)動(dòng)能力缺失。全球范圍內(nèi)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療用藥主要有化學(xué)藥和單抗藥物兩種，化學(xué)藥只能起到緩解疼痛、減輕癥狀的作用，而單抗藥物能夠靶向治療，阻斷炎癥的分子傳導(dǎo)通路，起到控制炎癥進(jìn)展、防止關(guān)節(jié)進(jìn)一步損傷的作用。

在中國(guó)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其他自體免疫缺陷類疾病治療用藥仍以中藥和化藥為主，且相關(guān)患者教育極不成熟，存在大量的非規(guī)范自我治療的案例，這限制了單抗藥物的推廣。同時(shí)，昂貴的價(jià)格也限制了單抗藥物替代傳統(tǒng)藥物的速度。但是盡管如此輝瑞和安進(jìn)公司也沒放棄中國(guó)市場(chǎng)，畢竟如今國(guó)內(nèi)健康意識(shí)增強(qiáng)，也會(huì)不惜代價(jià)換取健康。

依那西普自上市以來(lái)，全球銷售額突破10億美元已經(jīng)超過(guò)10年之多了，多年以來(lái)毫無(wú)懸念的成為輝瑞公司和安進(jìn)公司的重磅炸彈藥物。據(jù)相關(guān)機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)恩利(依那西普)2012年的銷售額為84.75億美元，2013的銷售額為85.38億美元，2014年的銷售額為83.25億美元，2015年為86.97億美元，盡管2012年10月，恩利在美國(guó)的專利到期，但安進(jìn)公司贏得了一項(xiàng)新的專利，可以使恩利專利保護(hù)期延至2028年。盡管恩利生物仿制藥品的成分專利(歐洲標(biāo)準(zhǔn))在2015年到期，以及輝瑞(Pfizer)公司和安進(jìn)(Amgen)公司解除安進(jìn)公司關(guān)節(jié)炎藥物恩利在北美的共同推廣合作協(xié)議的影響，2016年的銷售額仍然達(dá)到了88.74億美元。可見在自身免疫疾病方面，不管是對(duì)安進(jìn)公司還是輝瑞公司，依那西普的貢獻(xiàn)都不容小覷。下圖為2009年至2016年依那西普給輝瑞公司帶來(lái)的收入(圖3)。

圖3. 2009~2016年恩利(依那西普)歸屬輝瑞公司的銷售額

國(guó)內(nèi)恩利(依那西普)的仿制藥概況

據(jù)IMS預(yù)計(jì)到2020年左右，全球自身免疫疾病的生物制劑市場(chǎng)總量可能達(dá)到500億美元，目前中國(guó)患者為450~500萬(wàn)左右，占到全球的0.3~0.5%，可以樂觀一點(diǎn)地估計(jì)屆時(shí)生物制劑市場(chǎng)總量達(dá)到35~40億人民幣，是現(xiàn)在容量的2~3倍，因此這也將成為制藥企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)最激烈的領(lǐng)域。2016年全球TOP200藥品銷售數(shù)據(jù)顯示，生物藥占70個(gè)，總金額1572億美元，占比達(dá)到44%。其中，全球處方藥物銷量前十位的，單抗類生物藥(包括特點(diǎn)和單抗類似的重組蛋白依那西普)就占到了6個(gè)，這6大單抗也占到單抗市場(chǎng)的63%。

依那西普在我國(guó)上市時(shí)間較晚，于2010年2月26日獲批進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，商品名為恩利。該藥價(jià)格昂貴(中標(biāo)價(jià)在2000元/25mg以上)且不在醫(yī)保范圍之內(nèi)，同時(shí)還面臨國(guó)產(chǎn)類似藥的低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)，所以國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售額近年來(lái)并未增長(zhǎng)。

鑒于TNF抑制劑上百億美元的年銷售額，近年來(lái)國(guó)內(nèi)有大量醫(yī)藥企業(yè)投身于該領(lǐng)域之中。國(guó)內(nèi)對(duì)依那西普的仿制開展的比較早，三生國(guó)健(三生制藥的子公司)的依那西普類似藥益賽普于2005年獲批上市，早于依那西普的國(guó)內(nèi)上市時(shí)間(2010年獲批)，上海賽金的強(qiáng)克(2012年獲批)和海正藥業(yè)的安佰諾(2015年獲批)兩個(gè)同類產(chǎn)品也已經(jīng)相繼上市，齊魯制藥的在研項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)入了Ⅲ期臨床。國(guó)內(nèi)3個(gè)獲批上市的產(chǎn)品均按照新藥申報(bào)，臨床試驗(yàn)沒有與依那西普進(jìn)行頭對(duì)頭設(shè)計(jì)。其它還有更多的不勝枚舉的企業(yè)還處于仿制的路上，甚至是剛剛開始介入。

目前依那西普及其生物類似藥的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)快速增長(zhǎng)期已過(guò)，市場(chǎng)處于低速穩(wěn)增長(zhǎng)中，同時(shí)市場(chǎng)上產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)激烈，市場(chǎng)格局基本已定。益賽普憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)和價(jià)格優(yōu)勢(shì)搶占了大部分市場(chǎng)，同時(shí)益賽普進(jìn)入了2017版醫(yī)保目錄，市場(chǎng)占有率將進(jìn)一步擴(kuò)大，后續(xù)產(chǎn)品只能夾縫求生，因此未來(lái)國(guó)內(nèi)依那西普及其生物類似藥市場(chǎng)估計(jì)并不會(huì)產(chǎn)生爆發(fā)點(diǎn)。

結(jié)語(yǔ)

恩利(依那西普)作為全球第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療中重度RA的TNF抑制劑，自1998年上市以來(lái)都有著不俗的表現(xiàn)。美國(guó)專利延長(zhǎng)至2028年到期，目前三星和山德士均有類似藥獲批。依那西普的美國(guó)專利原本2012年到期，但2011年底美國(guó)專利局根據(jù)一項(xiàng)新專利將依那西普在美國(guó)本土的保護(hù)期延長(zhǎng)了16年至2028年11月， 歐洲專利在2015年2月已經(jīng)到期。 目前除印度的2個(gè)仿制藥以外，規(guī)范市場(chǎng)歐美各有1個(gè)類似藥獲批。 三星Bioepis(與默沙東合作)依那西普生物類似藥Benepali于2016年1月在歐洲獲批上市，Sandoz(諾華)依那西普生物類似藥Erelzi于2016年8月在美國(guó)獲批上市。由于專利訴訟的原因，目前Erelzi還沒有上市銷售。依那西普是國(guó)內(nèi)仿制較為領(lǐng)先的一個(gè)生物藥，目前已有3個(gè)上市產(chǎn)品(均按照新藥申報(bào))，即中信國(guó)健的益賽普、上海賽金的強(qiáng)克和浙江海正的安佰諾。國(guó)產(chǎn)TNFα融合蛋白總計(jì)占國(guó)內(nèi)市場(chǎng)總量的70%左右，恩利(依那西普)占市場(chǎng)總量大約15%。但是就全球市場(chǎng)占有份額來(lái)看，恩利(依那西普)依然是絕對(duì)的贏家?？贵w類藥物是目前或?qū)?lái)競(jìng)爭(zhēng)最激烈的領(lǐng)域，盼能有更多新藥上市，同時(shí)能有個(gè)更加親民的銷售價(jià)格。

參考文獻(xiàn)  

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[3]https://www./patent/laws-and-regulations/patent-term-extension/patent-terms-extended-under-35-usc-156.

[4]https://www./

[5]http://enbrel.dxy.cn/