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2017年10月9日 訊 /生物谷BIOON/ --本期為大家?guī)?lái)的是與大腦記憶形成有關(guān)的最新研究進(jìn)展，希望讀者朋友們能夠喜歡。
DOI: 10.1038/nature23658
 來(lái)自法國(guó)的研究人員最近發(fā)現(xiàn)了突觸儲(chǔ)存信息和控制信息儲(chǔ)存過(guò)程的一個(gè)新機(jī)制，這一突破進(jìn)展讓科學(xué)家們離揭示記憶和學(xué)習(xí)過(guò)程的神秘分子機(jī)制又近了一步。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature上。
神經(jīng)元之間通過(guò)突觸傳遞信息，大約50年前科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了突觸的可塑性，科學(xué)界也一直認(rèn)為突觸是記憶和學(xué)習(xí)過(guò)程中的一個(gè)重要的功能組成部分。神經(jīng)遞質(zhì)受體也在神經(jīng)元信息傳導(dǎo)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，大約幾年之前科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)受體并非像之前認(rèn)為的那樣靜止不動(dòng)而是一直處于移動(dòng)狀態(tài)。他們提出假設(shè)認(rèn)為通過(guò)神經(jīng)元活性控制受體的移動(dòng)在特定時(shí)間對(duì)突觸上的受體數(shù)量進(jìn)行調(diào)節(jié)能夠改變突出傳遞信息的有效性。
這項(xiàng)新研究在上述基礎(chǔ)上更進(jìn)一步，科學(xué)家們利用化學(xué)、電生理和高分辨率成像技術(shù)開(kāi)發(fā)了一種新方法能夠在突觸的一些位點(diǎn)上固定受體。這種方法成功的阻止了受體的移動(dòng)，讓研究人員能夠研究受體移動(dòng)對(duì)腦活性和學(xué)習(xí)能力的影響。結(jié)果表明受體移動(dòng)對(duì)突觸可塑性有重要作用，是對(duì)神經(jīng)元活性程度的一種響應(yīng)。
研究人員還探索了突觸可塑性在學(xué)習(xí)過(guò)程中的直接作用。通過(guò)教會(huì)小鼠識(shí)別一個(gè)特定環(huán)境，他們證明阻止受體移動(dòng)可以阻斷記憶的形成，證實(shí)了突觸可塑性在這一過(guò)程中的作用。
該研究為深入了解記憶的調(diào)節(jié)過(guò)程提供了新的視角。研究人員表示他們下一步的計(jì)劃是確定這種機(jī)制是否也適用的學(xué)習(xí)形式，是否能從海馬體區(qū)域擴(kuò)展到大腦的其他區(qū)域。
DOI: 10.1126/science.aan3846
 最近，來(lái)自霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究者們發(fā)現(xiàn)了一種新的大腦記憶形成的機(jī)制。在他們發(fā)表于最近一期的《Science》雜志的文章中，作者們描述了他們的理論，使用的生物物理學(xué)模型以及相關(guān)的發(fā)現(xiàn)。來(lái)自倫敦學(xué)院大學(xué)的Julija Krupic在同一期的《Science》雜志中進(jìn)行了總結(jié)，對(duì)整個(gè)記憶領(lǐng)域的研究進(jìn)行了回顧。
經(jīng)過(guò)很多年的研究，科學(xué)家們終于對(duì)大腦記憶形成的機(jī)制有了相對(duì)統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，即處于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的神經(jīng)元活性增強(qiáng)導(dǎo)致的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的建立與強(qiáng)化。在這一理論中，記憶的形成是由于連續(xù)的神經(jīng)元活動(dòng)導(dǎo)致神經(jīng)元形成更強(qiáng)的連接，從而使得記憶變得強(qiáng)化。
這一理論同時(shí)囊括了彈性特征，即為了增強(qiáng)記憶，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)需要不斷地發(fā)生變化。這一理論進(jìn)一步表明記憶的發(fā)生與強(qiáng)化是由于神經(jīng)元快速且短暫的激活導(dǎo)致的，也就是所謂的LTP過(guò)程。在這一新的研究中，作者們指出可能存在另外一種記憶形成的機(jī)制，這種機(jī)制下記憶可以在較長(zhǎng)的時(shí)間范圍內(nèi)逐漸形成。他們將這一機(jī)制稱為BTSP（behavioral time scale synaptic plasticity）。
新的理論表明，在長(zhǎng)期的、連續(xù)的記憶形成過(guò)程中，不一定需要存在相互連接的神經(jīng)元之間發(fā)生相互作用，而需要整個(gè)大腦空間的參與。為了檢測(cè)他們的想法，研究者們建立了生物物理徐模型，用于分析小鼠分別在快速移動(dòng)與慢速移動(dòng)的過(guò)程中整個(gè)大腦空間發(fā)生的事件。實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持他們的想法。Krupic稱，這種BTSP機(jī)制糴小鼠一步一步獲得好的食物來(lái)源具有重要的意義，而短期的記憶形成則幫助不大。
doi:10.1016/j.cmet.2017.08.004
doi:10.1016/j.cmet.2017.08.005
 根據(jù)兩項(xiàng)發(fā)表在Cell Metabolism期刊上的研究，吃高脂肪低碳水化合物的飲食讓小鼠活得更長(zhǎng)，活得更加健康。
在第一項(xiàng)研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校和巴克老齡研究所的研究人員讓小鼠循環(huán)地吃生酮飲食（ketogenic diet）和非生酮飲食（non-ketogenic diet），這迫使它們的身體產(chǎn)生被稱作酮體的脂肪酸，從而通過(guò)嚴(yán)格限制碳水化合物攝取來(lái)促進(jìn)代謝。相比于吃對(duì)照飲食的小鼠，這些一周吃非生酮飲食下一周吃生酮飲食的小鼠不會(huì)變胖，它們的記憶也未下降，而且它們的中年死亡率下降了。
在第二項(xiàng)研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)戴維斯分校的研究人員讓小鼠在14月內(nèi)吃生酮飲食，這些小鼠除了表現(xiàn)出類似的結(jié)果之外，在運(yùn)動(dòng)功能、握力和肌肉質(zhì)量的其他指標(biāo)上也得到改善。
巴克老齡研究所首席執(zhí)行官Eric Verdin在一項(xiàng)聲明中說(shuō)道，“對(duì)記憶和大腦功能保存產(chǎn)生這樣的影響的事實(shí)讓我們感到激動(dòng)人心。相比于年輕的小鼠，吃生酮飲食的年老小鼠具有更好的記憶。這確實(shí)是令人關(guān)注的?！?/div>
生酮飲食通過(guò)嚴(yán)格限制碳水化合物攝取來(lái)模擬饑餓的生理學(xué)影響，其中碳水化合物是細(xì)胞代謝的常用底物。這會(huì)調(diào)動(dòng)酮體，隨后酮體作為細(xì)胞代謝的主要底物，特別是在神經(jīng)元中。人們一直在動(dòng)物和人類中研究所謂的“禁食（fasting diet）”以便確定其安全性和有效性。
這兩項(xiàng)以小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象的研究也報(bào)道了這種特定飲食對(duì)心臟功能和基因調(diào)節(jié)的影響。它們是首次證實(shí)吃生酮飲食的動(dòng)物在認(rèn)知功能上獲得改善。不過(guò)還有待觀察的是，類似的結(jié)果是否可能在吃生酮飲食的人類中發(fā)生。Verdin說(shuō)，“觀察到對(duì)大腦功能產(chǎn)生如此深刻的影響令我們感到非常激動(dòng)人心。我們的結(jié)果并沒(méi)有提示著這種情形是否在人體中發(fā)生。針對(duì)這一點(diǎn)，我們將需要開(kāi)展廣泛的臨床試驗(yàn)。”
doi: 10.1101/gad.298752.117
 近日，來(lái)自耶魯大學(xué)的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)關(guān)鍵基因，這兩個(gè)基因或許能夠在成年哺乳動(dòng)物機(jī)體中扮演分子助產(chǎn)士的作用，當(dāng)其在小鼠機(jī)體中失活時(shí)就會(huì)誘發(fā)脆性X染色體綜合征，這是一種機(jī)體精神發(fā)育遲滯的主要原因，相關(guān)研究刊登于國(guó)際雜志Genes & Development上。
在人類和小鼠機(jī)體中，神經(jīng)元往往在出生之前就已經(jīng)產(chǎn)生，而且當(dāng)處于成年階段時(shí)機(jī)體很少會(huì)產(chǎn)生大腦神經(jīng)細(xì)胞，本文研究中，研究人員所鑒別出的兩個(gè)關(guān)鍵基因（PUM1和PUM2）對(duì)于大腦中負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)和記憶區(qū)域的神經(jīng)元的產(chǎn)生至關(guān)重要。
當(dāng)PUM1和PUM2這兩個(gè)Pumilio基因在小鼠中被敲除后，小鼠大腦相關(guān)區(qū)域中就很少有神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生了，而且該區(qū)域會(huì)變得非常??；隨后小鼠將不再能夠在迷宮中進(jìn)行“導(dǎo)航”了，同時(shí)也會(huì)表現(xiàn)出和人類脆性X染色體綜合征相同的病癥。
研究者Haifan Lin指出，這兩個(gè)基因能夠控制RNA是否會(huì)被轉(zhuǎn)錄進(jìn)而翻譯產(chǎn)生蛋白質(zhì)，進(jìn)行相關(guān)基因調(diào)節(jié)的研究具有重大意義，但目前研究人員對(duì)此研究較少；后期研究中研究人員還將進(jìn)行更為深入的研究來(lái)探討PUM1和PUM2這兩個(gè)基因幫助產(chǎn)生大腦神經(jīng)元細(xì)胞的精細(xì)化分子機(jī)制。
DOI: 10.1002/hipo.22756
 最近，來(lái)自哥倫比亞大學(xué)的研究者們?cè)凇禜ippocampus》雜志上發(fā)表文章稱通過(guò)光遺傳學(xué)的手段能夠恢復(fù)患阿茲海默癥小鼠的記憶。這一發(fā)現(xiàn)也許能夠改變我們對(duì)于這一疾病的理解。
首先，作者通過(guò)給小鼠進(jìn)行光遺傳學(xué)改造，使其在儲(chǔ)存記憶的時(shí)候發(fā)射光色的熒光，而在重新獲取記憶的時(shí)候發(fā)射紅色的熒光。之后，作者給予接受了遺傳改造的野生型小鼠與阿茲海默癥小鼠以檸檬氣味的刺激，之后再施加電刺激，從而使這兩項(xiàng)記憶形成關(guān)聯(lián)。一周之后，作者再次給這些小鼠檸檬氣味的刺激。結(jié)果顯示，野生型小鼠能夠同時(shí)出現(xiàn)黃色與紅色的熒光，而且出現(xiàn)了恐懼的表現(xiàn)，這說(shuō)明其在形成記憶的同時(shí)也發(fā)生了記憶的重新獲取（recall）。然而，阿茲海默癥小鼠大腦發(fā)光的區(qū)域則明顯不同，說(shuō)明它們的大腦在記憶重新獲取的過(guò)程中發(fā)生了紊亂。
之后，研究者們利用一束藍(lán)光刺激小鼠的大腦，從而能夠再次激活小鼠對(duì)檸檬氣味以及電刺激的記憶，從而小鼠在再次聞到上述氣味的時(shí)候出現(xiàn)了顫栗的表現(xiàn)。
這一結(jié)果或許能夠?yàn)榘⑵澓ＤY的研究與治療開(kāi)拓新的視野，也能夠?yàn)轱柺芗膊≌勰サ幕颊咛峁┬碌南Ｍ?/div>
來(lái)自澳大利亞Edith Cowan大學(xué)的Ralph Martins認(rèn)為該研究具有開(kāi)發(fā)成為新型恢復(fù)阿茲海默癥患者記憶的療法的潛力。然而，關(guān)鍵問(wèn)題在于小鼠模型研究得出的結(jié)論能夠成功適用于臨床。特別地，人類相比小鼠在患病過(guò)程中會(huì)丟失很多的神經(jīng)元，因此難以準(zhǔn)確地靶向與某一類記憶有關(guān)的受損神經(jīng)。
DOI: 10.1016/j.neuroimage.2017.05.030
 根據(jù)最近發(fā)表在《Neuroimage》雜志上的一篇文章，當(dāng)我們希望記住一件事情時(shí)，最好是能夠?qū)⑵渑c另外一件有意義的事情相聯(lián)系，而不要簡(jiǎn)單地重復(fù)。
“當(dāng)我們學(xué)習(xí)新的知識(shí)的時(shí)候，我們的大腦會(huì)通過(guò)兩條不同的方式進(jìn)行短期記憶：反復(fù)重復(fù)該詞語(yǔ)的發(fā)音，或?qū)⑺囊馑歼M(jìn)行理解”。該文章的第一作者，來(lái)自Baycrest's Rotman研究所的Jed Meltzer博士說(shuō)道：“這兩種策略都能夠建立較好的短期記憶，但根據(jù)意思進(jìn)行記憶能夠更好地維持長(zhǎng)期的記憶。這也體現(xiàn)了一些事情不是越努力效果越好?！?/div>
此前的研究已經(jīng)關(guān)注過(guò)重復(fù)背誦對(duì)于短期記憶形成的影響，結(jié)果表明，依靠詞語(yǔ)的內(nèi)在含義能夠幫助將其從短期記憶向長(zhǎng)期記憶轉(zhuǎn)變。這一發(fā)現(xiàn)在世界上頂級(jí)的記憶冠軍中得到了體現(xiàn)：他們能夠通過(guò)創(chuàng)造有意義的故事而將許多隨機(jī)的信息加以記憶。
根據(jù)最近的這一研究，研究者們能夠精確地指出負(fù)責(zé)短期記憶與長(zhǎng)期記憶的大腦結(jié)構(gòu)，從而在生理水平給出合理的解釋。
“研究結(jié)果表明，負(fù)責(zé)短期記憶的大腦機(jī)制眾多，包括根據(jù)詞語(yǔ)的發(fā)音特征或內(nèi)在意思”，來(lái)自多倫多大學(xué)的Meltzer博士說(shuō)道。“當(dāng)人們的大腦受到中風(fēng)或癡呆的影響之后，這些機(jī)制將會(huì)遭到破壞。因此，患者不得不選擇別的方法實(shí)現(xiàn)短期記憶的形成”。
例如，存在記憶障礙的患者會(huì)準(zhǔn)備一個(gè)小本子，時(shí)不時(shí)地將信息記錄下來(lái)，方便自己回憶。
在該研究中，研究者們記錄了25名健康成年人在聽(tīng)句子或詞語(yǔ)序列時(shí)的腦電波特征。之后，參與者們被要求重復(fù)自己聽(tīng)到的詞語(yǔ)，同時(shí)再次檢測(cè)了他們大腦的電波特征。通過(guò)這些數(shù)據(jù)，研究者們找到了與聲音或含義有關(guān)的負(fù)責(zé)大腦短期記憶形成的區(qū)域。
下一步，研究者們希望利用這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)行精確地大腦刺激，從而增強(qiáng)中風(fēng)患者的短期記憶能力。
doi:10.1038/nature22405
 理解記憶如何產(chǎn)生、找回和最終在一生當(dāng)中如何消失是詩(shī)詞歌賦當(dāng)中的素材。對(duì)醫(yī)學(xué)研究人員而言，解決記憶的這些秘密是非常困難的?？茖W(xué)家們猜測(cè)“產(chǎn)生”新的記憶和儲(chǔ)存舊的記憶都涉及在突觸中表達(dá)蛋白。突觸是兩個(gè)神經(jīng)元在功能上發(fā)生聯(lián)系的部位。但是形成這些記憶也需要在細(xì)胞核中表達(dá)新的基因。細(xì)胞核是儲(chǔ)存DNA的地方，在那里基因被“讀取”從而建立細(xì)胞特異性的功能。
如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員在小鼠大腦中發(fā)現(xiàn)當(dāng)建立新的記憶時(shí)，一種關(guān)鍵的代謝酶直接在神經(jīng)元的細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮作用從而關(guān)閉或開(kāi)啟基因。相關(guān)研究結(jié)果于2017年5月31日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Acetyl-CoA synthetase regulates histone acetylation and hippocampal memory”。
論文通信作者、賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)系教授Shelley L. Berger博士說(shuō)，“在學(xué)習(xí)之后，這種被稱作乙酰輔酶A合成酶2（acetyl-CoA synthetase 2, ACSS2）的酶促進(jìn)神經(jīng)元的細(xì)胞核中的整個(gè)基因表達(dá)復(fù)合體‘在現(xiàn)場(chǎng)’開(kāi)啟關(guān)鍵的記憶基因。我們發(fā)現(xiàn)ACSS2的直接結(jié)合基因和它在調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)元中發(fā)揮的作用是兩項(xiàng)完全意料之外的新發(fā)現(xiàn)?！?/div>
論文第一作者、Berger實(shí)驗(yàn)室前研究生Philipp Mews博士說(shuō)，這項(xiàng)研究為治療焦慮和抑郁等神經(jīng)精神疾病提供一種新的靶標(biāo)，已知在這些疾病中，神經(jīng)元的表觀遺傳機(jī)制是其中的關(guān)鍵。Mews說(shuō)，“我們猜測(cè)ACSS2可能在神經(jīng)退行性疾病的記憶障礙中發(fā)揮著作用。”
記憶形成涉及突觸重建，這依賴于一組記憶基因協(xié)調(diào)表達(dá)。加入一種化學(xué)基團(tuán)到神經(jīng)元基因組的特定位點(diǎn)上（該過(guò)程被稱作乙?；┐蜷_(kāi)緊密纏繞的DNA，從而能夠“讀取”參與記憶形成的基因，這就使得它們編碼的蛋白可以表達(dá)。
神經(jīng)生物學(xué)中的表觀遺傳機(jī)制（加入或移除這些影響基因表達(dá)的化學(xué)基團(tuán)）作為不同神經(jīng)元的很多功能的重要調(diào)節(jié)物而正得到人們更好地理解。在這項(xiàng)新的研究中，Berger團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)酶ACSS2結(jié)合到神經(jīng)元中的記憶基因上，從而直接調(diào)節(jié)和促進(jìn)它們中的乙?；^(guò)程，這最終控制小鼠的空間記憶形成。
Berger團(tuán)隊(duì)首先利用體外培養(yǎng)的神經(jīng)元開(kāi)展研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ACSS2在分化的神經(jīng)元的細(xì)胞核中增加表達(dá)，并且聚集在高度表達(dá)的基因上的增加的組蛋白乙酰化的位點(diǎn)附近。與此同時(shí)，ACSS2水平下降會(huì)降低神經(jīng)元的細(xì)胞核中的乙酰輔酶A水平和乙酰化水平，因而降低記憶基因表達(dá)。
接著，Berger團(tuán)隊(duì)利用小鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，發(fā)現(xiàn)如果阻斷這些小鼠體內(nèi)的ACSS2表達(dá)，那么這些小鼠針對(duì)放置在研究房間中的物體形成的長(zhǎng)期記憶受到損害。在為期兩天的試驗(yàn)中的第二天，這些實(shí)驗(yàn)小鼠確實(shí)不能探測(cè)移動(dòng)的物體，然而對(duì)照組小鼠能夠做到這一點(diǎn)。Mews說(shuō)，“這是因?yàn)楫?dāng)缺乏ACSS2時(shí)，這些小鼠沒(méi)有分子通路讓記憶基因表達(dá)，從而不能夠保留這些物體放置在何處的記憶?！睋Q言之，特定大腦區(qū)域中的ACSS2水平下降會(huì)破壞在形成新的記憶或者更新舊的記憶中發(fā)揮功能的關(guān)鍵基因的“讀取”。
在未來(lái)，Mews和Berger希望基于這種新發(fā)現(xiàn)的記憶通路，阻斷海馬體中的ACSS2表達(dá)，從而阻止創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者遭受的創(chuàng)傷性記憶“形成”，或者甚至可能清除它們。海馬體是大腦中加工長(zhǎng)期記憶的一個(gè)區(qū)域。
doi:10.1093/cercor/bhx083
 近日，一項(xiàng)刊登于國(guó)際雜志Cerebral Cortex上的研究報(bào)告中，來(lái)自西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員通過(guò)研究鑒別出了和記憶相關(guān)的100多個(gè)關(guān)鍵基因，相關(guān)研究或?yàn)楹笃谘芯咳藛T深入理解人類大腦記憶加工過(guò)程提供新的線索和希望。
文章中研究者對(duì)特殊大腦過(guò)程背后的基因進(jìn)行了深入研究，該研究或能幫助研究人員開(kāi)發(fā)新型療法治療記憶損傷的患者。Genevieve Konopka教授表示，我們的研究提供了多個(gè)切入點(diǎn)來(lái)幫助理解人類記憶的形成過(guò)程，在所鑒別出的基因中，有很多基因此前和記憶并無(wú)關(guān)聯(lián)，但如今很多實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始對(duì)這些基因進(jìn)行研究，并且闡明這些基因在大腦基本功能發(fā)揮過(guò)程中扮演的關(guān)鍵角色，比如其是否對(duì)大腦發(fā)育非常關(guān)鍵？是否對(duì)于成年人的行為非常重要等？
此前研究人員通過(guò)研究將特殊基因同休眠狀態(tài)的大腦行為聯(lián)系了起來(lái)，研究者想利用相同的評(píng)估策略來(lái)計(jì)算在活性信息處理過(guò)程中大腦的活性如何。為了進(jìn)行相關(guān)研究，研究人員對(duì)癲癇癥患者進(jìn)行記憶研究，同時(shí)幫助確定患者癲癇癥發(fā)生的“源頭”，研究人員繪制出了這些患者的腦電波來(lái)理解哪些模式對(duì)于成功的記憶形成非常重要。
結(jié)合相關(guān)的研究技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，相比大腦處于休眠狀態(tài)下的基因而言，還存在一類不同的基因在大腦的記憶加工過(guò)程中扮演著關(guān)鍵角色，而且很多基因此前研究者并未發(fā)現(xiàn)和任何大腦過(guò)程直接相關(guān)。研究者Lega希望這項(xiàng)研究能夠幫助科學(xué)家更好地理解并且治療多種記憶損傷的疾病，比如癲癇癥和阿爾茲海默病等。同時(shí)研究者還希望結(jié)合其它遺傳和認(rèn)知科學(xué)知識(shí)來(lái)鼓勵(lì)更多科學(xué)家擴(kuò)展當(dāng)前他們的研究領(lǐng)域。
最后研究者Lega說(shuō)道，未來(lái)我們希望能夠通過(guò)聯(lián)合研究以及高質(zhì)量的神經(jīng)科學(xué)研究深入闡明大腦記憶發(fā)生的機(jī)制，并為后期開(kāi)發(fā)治療諸如癲癇癥和阿爾茲海默病的新型靶向性療法提供思路和幫助。（生物谷Bioon.com）
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