王濤

教授

醫(yī)學(xué)博士、副主任醫(yī)師
解放軍第307 醫(yī)院乳腺腫瘤科 副主任 
北京醫(yī)學(xué)會(huì)乳腺疾病專業(yè)委員會(huì) 學(xué)術(shù)秘書
中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)乳腺疾病分會(huì) 常委
中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)CSCO乳腺疾病分會(huì) 委員
中國醫(yī)師協(xié)會(huì)乳腺疾病培訓(xùn)專家委員會(huì) 委員
Annals of Oncology中文版乳腺癌?？?編委

王濤教授：晚期乳腺癌是乳腺癌發(fā)展的一個(gè)特殊的階段，在治療的選擇、療效評(píng)價(jià)方面與乳腺癌的其它階段不完全一樣。晚期乳腺癌的病人，可能面臨比較嚴(yán)重的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，如肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移，甚至是腦轉(zhuǎn)移。所以，患者本身面臨的不僅僅是疾病本身的威脅，其心理和經(jīng)濟(jì)方面包括患者整個(gè)家庭也很大的壓力。多數(shù)的晚期乳腺癌患者會(huì)感到絕望，無所適從。所以，我們在治療的選擇上，不僅要從疾病角度考慮，還要從患者角度考慮，綜合制定晚期乳腺癌治療的治療策略。無論是國外，如歐洲或美國，還是國內(nèi)，都專門制定了針對(duì)晚期乳腺癌治療的專家共識(shí)或者指南，從而幫助臨床醫(yī)生更好的對(duì)晚期乳腺癌進(jìn)行治療。

過去的觀點(diǎn)認(rèn)為，晚期乳腺癌是不能治愈的，現(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為晚期乳腺癌是很難治愈，兩字差異反應(yīng)了晚期乳腺癌治療進(jìn)步以及理念和策略的根本性改變，這是在去年的ABC3共識(shí)中專門提到的問題。這也說明，隨著治療手段的增加和對(duì)腫瘤認(rèn)識(shí)的深入，對(duì)于晚期乳腺癌的治療，我們已經(jīng)有了一些較好的治療手段，也確實(shí)有部分患者達(dá)到了完全緩解并維持很長時(shí)間，部分患者達(dá)到長期的帶瘤生存。所以，我們說它不是不能治愈的，只是很難治愈。我在講課中也多次提到，晚期乳腺癌的化療進(jìn)入到了私人定制時(shí)代（借用了電影的名字）。為什么呢？現(xiàn)在，晚期乳腺癌化療不像過去那么盲目了，過去是狂轟濫炸模式；現(xiàn)在，我們是根據(jù)患者不同的乳腺癌類型，并結(jié)合患者既往治療的療效，來選擇針對(duì)這個(gè)病人更好的一個(gè)化療方案，所以我們叫“私人定制”，即針對(duì)每個(gè)病人，我們有一個(gè)個(gè)體化的定制。這方面，晚期乳腺癌和早期乳腺癌不太一樣，早期乳腺癌的方案制定更多是根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，一類患者采取一個(gè)方案。但晚期乳腺癌不同，其根據(jù)病人的分類情況，分子分型情況以及既往治療的療效，甚至一些基因的變化（現(xiàn)在可以檢測基因），給患者選擇個(gè)體化的治療方案。所以對(duì)于晚期乳腺癌而言，基本原則就是：

首先，根據(jù)分子分型進(jìn)行分類。即根據(jù)激素受體的狀態(tài)、Her2狀態(tài)進(jìn)行分類；

然后，制定相應(yīng)的治療策略。如激素受體陽性的患者、Her2陰性的患者，如果病情不是很嚴(yán)重，或腫瘤負(fù)荷不是很大，這樣的病人可優(yōu)選內(nèi)分泌治療；但對(duì)于激素受體陰性、Her2陰性或者Her2陽性的患者，我們?nèi)圆捎靡曰煘橹鞯闹委煼桨?；?duì)于激素受體陽性、Her2陰性的患者，可以采取內(nèi)分泌治療，可以用一線、二線、三線內(nèi)分泌治療，但內(nèi)分泌耐藥以后，患者最終還要回歸化療。所以，對(duì)于晚期乳腺癌而言，化療還是比較重要的治療手段，無論是哪一個(gè)類型的乳腺癌，整個(gè)治療過程都需要選擇化療這個(gè)治療手段來治療。

王濤教授：過去，對(duì)于晚期乳腺癌的治療，我們主要選擇的藥物是蒽環(huán)和紫杉，因?yàn)檫@兩個(gè)藥物是乳腺癌治療的基石?，F(xiàn)在，隨著術(shù)后輔助治療越來越規(guī)范，大部分病人在早期都用過蒽環(huán)類藥物，如果出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移如何用藥？

二十余年前進(jìn)行過臨床研究，即對(duì)于蒽環(huán)類藥物失敗的患者可選擇兩個(gè)最重要的方案：一是紫杉醇聯(lián)合吉西他濱(GT)方案，一是多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱（TX）方案。這兩個(gè)方案得到了III期臨床試驗(yàn)的證實(shí)，聯(lián)合治療能夠改善患者的總體生存。其實(shí)到目前為止，真正能夠改善患者晚期乳腺癌患者總體生存的，主要是這兩個(gè)聯(lián)合治療方案（不包括抗Her2治療），這兩個(gè)方案也是基本方案。

之后，隨著輔助紫杉類藥物用的越來越多，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的大部分病人早期都進(jìn)行過紫杉和蒽環(huán)的治療，這樣的病人怎么選擇化療？現(xiàn)在，可選擇的藥物主要包括：長春瑞濱、吉西他濱和白蛋白紫杉醇，這些藥物可以聯(lián)合用，也可以單藥用，可以根據(jù)患者的選擇使用。

近幾年，化療也進(jìn)入了“精準(zhǔn)化療”時(shí)代，現(xiàn)在這方面也有很多的研究。其中最著名的就是TNT研究，可謂是精準(zhǔn)化療的代表。這個(gè)研究首先給患者進(jìn)行胚系BRCA基因檢測，患者隨機(jī)分組，一組用多西他賽化療，另一組用單藥卡鉑。在晚期乳腺癌的治療中，過去很少采用單藥卡鉑，因?yàn)橐酝覀冋J(rèn)為單藥卡鉑療效并不是很好。這個(gè)研究用基因檢測來指導(dǎo)化療藥物的選擇。如果是BRCA基因突變的患者，單藥卡鉑的療效可達(dá)到60-70%，而多西他賽這一化療藥物的療效卻只有30%多。此外，單藥卡鉑還延長了患者的PFS。這個(gè)研究說明，用基因檢測去指導(dǎo)化療藥物的使用，化療也可以進(jìn)入精準(zhǔn)化療的時(shí)代。在這一方面，現(xiàn)在還有很多新的研究，包括PARP抑制劑，也是結(jié)合BRCA基因的檢測，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)合并BRCA基因突變的患者，PARP抑制劑的療效會(huì)更好?，F(xiàn)在最有名的PARP抑制劑藥物就是奧拉帕尼，通過基因檢測指導(dǎo)藥物的使用。對(duì)于BRCA基因突變的患者，單藥口服奧拉帕尼，其有效率可達(dá)60-70%。所以對(duì)于化療來講，我們除了新藥，還有基因檢測來指導(dǎo)新藥的使用。因此，我們可以說化療走入精準(zhǔn)治療的時(shí)代。

此外，除研發(fā)新藥外，我們還通過改變藥物的使用方法，來達(dá)到更好的治療效果。如節(jié)拍化療，通過小劑量的節(jié)拍化療給藥，目的并不是用化療藥物來殺傷癌細(xì)胞，更多的是通過抑制血管的生成，通過調(diào)控免疫來達(dá)到治療晚期乳腺癌的效果。因此，我們可以通過改變藥物的使用方法，來進(jìn)一步提高化療的療效。另，對(duì)于化療藥物的每周治療，如紫杉醇每周化療，這一方法不僅不良反應(yīng)更輕，而且通過每周使用藥物，可使患者的耐受性更好，從而提高療效。

所以，從化療的發(fā)展趨勢來講，第一，是在精準(zhǔn)上做得更好。所謂精準(zhǔn)，就是能夠通過基因檢測，通過基因表達(dá)譜的改變，更精準(zhǔn)的指導(dǎo)化療藥物的選擇；第二，通過改變化療藥物的使用方法。如通過節(jié)拍化療來更好的提高療效，或維持患者的療效，從而最終達(dá)到提高患者的有效率，延長患者生存的目的。這方面還有很多研究正在進(jìn)行，也有很多成功的例子應(yīng)用于臨床上。所以說，這是未來發(fā)展的方向，也是現(xiàn)在正在走的精準(zhǔn)治療之路。

王濤教授：目前，乳腺癌臨床中主要有三個(gè)紫杉類藥物：紫杉醇、多西紫杉醇和白蛋白結(jié)合型紫杉醇。三個(gè)藥物從療效而言都很好，但在不良反應(yīng)上確有一些差異。無論從我們現(xiàn)有的臨床經(jīng)驗(yàn)，還是過去的臨床試驗(yàn)，都可以看到紫杉醇的血液學(xué)毒性更輕一些，但周圍神經(jīng)炎會(huì)更明顯一點(diǎn)。

多西紫杉醇用藥的問題主要是血液學(xué)毒性比較大。如指南所述，按100mg/m2使用多西紫杉醇，3-4度不良事件發(fā)生率超過90%，甚至達(dá)到95%以上，發(fā)生率很高。此外，粒缺性發(fā)熱的發(fā)生率也很高，這需要經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生去掌控這種不良反應(yīng)，能夠處理這樣的不良反應(yīng)，才能更好的用此藥。我們也有這方面的教訓(xùn)，病人在我們醫(yī)院使用多西紫杉醇后回到當(dāng)?shù)?，在縣級(jí)醫(yī)院出現(xiàn)了粒缺性發(fā)熱，縣級(jí)醫(yī)院醫(yī)生不知如何處理，病人因此喪命，這是血的教訓(xùn)。所以，對(duì)于多西紫杉醇的使用，一定要從藥物劑量和不良反觀管控兩方面掌握好，才能將一個(gè)好藥更好的應(yīng)用與患者。

相對(duì)來講，白蛋白紫杉醇的周圍神經(jīng)炎更明顯一些，這可能與白蛋白在體內(nèi)代謝慢有一定的相關(guān)性。

相對(duì)來講，紫杉醇更溫和一點(diǎn)，對(duì)于一些老年患者，或一般情況比較差的患者，采用每周紫杉醇的治療。這樣既能夠保證療效，又能夠很好的控制不良反應(yīng)。很好的控制不良反應(yīng)，反過來也能夠促進(jìn)這個(gè)藥物的更好的使用，使藥物在患者身上應(yīng)用時(shí)間較長，療效自然也好。我們只有更好的控制不良反應(yīng)，才能讓藥物更好的使用。