全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)將在染色體6p24上常見(jiàn)的遺傳變異和五種血管疾病：冠狀動(dòng)脈疾病、偏頭痛、頸動(dòng)脈夾層、肌纖維發(fā)育不良和高血壓相聯(lián)系起來(lái)。然而，目前尚不清楚這種多態(tài)性如何影響這么多疾病的風(fēng)險(xiǎn)。在7月27日的Cell雜志上，研究人員揭示了這種DNA變異如何提高被稱為內(nèi)皮素-1（EDN1）的基因活性，EDN1會(huì)促進(jìn)血管收縮和動(dòng)脈硬化。

通訊作者之一，Broad研究所的心臟病專家Sekar Kathiresan說(shuō)：“我們研究的主要價(jià)值是指出了內(nèi)皮素-1對(duì)于血管收縮的多種血管疾病的重要性。我們還展示了如何在細(xì)胞里通過(guò)基因組編輯來(lái)識(shí)別多種疾病的核心基因?！?/p>

20萬(wàn)人數(shù)據(jù)找到這個(gè)心血管疾病重要SNP

Kathiresan和第一作者Rajat Gupta在近20萬(wàn)個(gè)人中使用來(lái)自(CARDIOGRAM)冠狀動(dòng)脈疾病(C4D)遺傳學(xué)聯(lián)盟和1000基因組項(xiàng)目的數(shù)據(jù)，研究遺傳變異與冠狀動(dòng)脈疾病和心肌梗死相關(guān)增加的風(fēng)險(xiǎn)。具體來(lái)說(shuō)，他們關(guān)注的是單核苷酸多態(tài)性（SNP）。

分析顯示一個(gè)在染色體6p24上，EDN1基因很遠(yuǎn)距離之處，叫做rs9349379的 SNP是心血管疾病的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素。從英國(guó)Biobank中112338個(gè)歐洲血統(tǒng)的人的額外分析顯示，rs9349379為G的等位基因的一種具體形式，在這些人中占36%，與冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

CRISPR基因編輯證明該變異調(diào)節(jié)遠(yuǎn)距離EDN1基因

研究人員在人的多能干細(xì)胞中，利用CRISPR/Cas9基因編輯刪除DNA的rs9349379小區(qū)域，然后將這些未成熟的細(xì)胞轉(zhuǎn)換成血管細(xì)胞，研究rs9349379對(duì)遠(yuǎn)距離的EDN1基因的活性影響如何。重要的是，從99名健康人的血樣分析表明，在rs9349379為G的等位基因和較高水平的大內(nèi)皮素-1（ET-1，EDN1基因前體蛋白產(chǎn)品）相關(guān)。

過(guò)去的研究表明，ET-1在人類是最有效的，最持久的血管收縮物質(zhì)，它促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)斑塊的發(fā)展。因?yàn)閞s9349379增加ET-1的產(chǎn)生，這種基因變異可以解釋冠狀動(dòng)脈疾病患者偏頭痛、頸動(dòng)脈夾層、肌纖維發(fā)育不良、高血壓的共同發(fā)生。然而，需要進(jìn)一步的研究來(lái)探索這種可能性。此外，未來(lái)的工作需要了解到底rs9349379是如何調(diào)節(jié)EDN1基因活性的，因?yàn)橛写蟮奈锢砭嚯x將它們分開。

篩選到這個(gè)基因變異的臨床意義和正確觀點(diǎn)

從臨床的角度來(lái)看，研究結(jié)果表明，篩選rs9349379可以提高血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以及預(yù)防和治療策略。此外，研究結(jié)果提示了靶向ET-1可能在如冠狀動(dòng)脈疾病、偏頭痛、頸動(dòng)脈夾層、肌纖維發(fā)育不良、高血壓疾病的治療中是有用的。

然而，必須指出的是，心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)取決于遺傳因素和生活方式的選擇。Kathiresan說(shuō)：“我們提出了一個(gè)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子，但不是一個(gè)可以預(yù)測(cè)誰(shuí)會(huì)得心臟病，誰(shuí)不會(huì)得的多態(tài)性?！边@項(xiàng)工作的最大價(jià)值是指出了內(nèi)皮素-1是多種血管疾病的核心基因。

參考資料

A Genetic Variant Associated with Five Vascular Diseases Is a Distal Regulator of Endothelin-1 Gene Expression

Five vascular diseases linked to one common genetic variant