 除了化療、放療和手術摘除之外，免疫療法是作為所謂的癌癥療法的第四支柱出現(xiàn)的。不同于這些較早的方法，免疫療法的工作機制是增強人體的免疫系統(tǒng)檢測和消除癌癥的天然能力。 “增強人體的免疫系統(tǒng)”可能聽起來較為簡單，但是對像癌癥等敵人而言，增強免疫力如果僅僅是靠攝入維生素C，是不會有成效的。 人們正在投入數(shù)十億美元的研究資金（包括來自奧巴馬政府癌癥登月計劃的）旨在發(fā)現(xiàn)新的分子工具來增強免疫系統(tǒng)抵抗所有癌癥的能力。鑒于這些新的療法開始發(fā)揮作用，一些研究人員正在關注其他的地方：降低成本。 制造更好地識別癌癥的抗體 抗體是免疫系統(tǒng)的一個天然的部分。它們的作用是結合到特定的分子（包括在細胞表面上發(fā)現(xiàn)的蛋白）上。如果抗體能夠結合它們的靶標，那么它們能夠（在某些情形下）招募免疫系統(tǒng)的其他部分來消滅它。 如今可獲得的最為知名的抗癌抗體藥物是曲妥珠單抗（trastuzumab，商品名赫塞?。?。在某些癌癥中，一種生長相關的蛋白HER2在癌細胞表面上過量存在[1]。赫塞汀結合到HER2上，這不僅會延緩腫瘤生長[2]，而且允許免疫系統(tǒng)的其余部分發(fā)起攻擊[3]。  癌細胞表現(xiàn)出致命弱點---HER2生物標志物（紅點），圖片來自Journal of Pathology Informatics CC-NC-SA。
解除對T細胞的抑制 我們如今知道一種特定的被稱作殺傷性T細胞的白細胞能夠摧毀癌細胞。 為了避免被免疫系統(tǒng)攻擊，當殺傷性T細胞靠近時，健康的細胞攜帶著關閉它們的分子。當正常的細胞發(fā)生癌變時，一些細胞給它們自己披上所謂的“免疫檢查點”分子[6]，從而允許它們延緩強健的免疫系統(tǒng)發(fā)起的攻擊。這個過程被稱作免疫編輯（immunoediting）[7]。如今，它是很多最為危險的癌癥的一種特征[8]。 一種這樣的免疫檢查點分子是蛋白PD-L1。它通過撥動殺傷性T細胞表面上的一個開關抑制這些T細胞[9]。當癌癥獲得表達更多的PD-L1的能力時，它變得更加有效地抑制T細胞。 在美國，破壞這個過程的定制抗體（designer antibody）對不可動手術的轉移性黑色素瘤、某些非小細胞肺癌、腎細胞癌和經典型霍奇金淋巴瘤病人是可獲得的。 納武單抗（nivolumab）就是這樣的一種已被證實的藥物，但是，正如很多工程抗體一樣，它的價格非常昂貴。到底有多昂貴？ 美國斯隆凱特林癌癥紀念中心胃腸道腫瘤科主任Leonard Saltz博士說，“大約是黃金價格的4000倍?！痹?015年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology）年度會議上[10]，Saltz提醒道，“作為一名醫(yī)師，我想要這些藥物和類似它們的其他藥物可供我的病人們使用。針對我們將如何使它們可用到和讓它們的差異最小化，我有一個大的問題，那就是這些藥物的價格太高了?！?br>  一種微妙的分子平衡允許免疫系統(tǒng)辨別敵我，癌癥就利用這一點，圖片來自Genentech。
通過與來自美國西雅圖兒童醫(yī)院和弗雷德-哈金森癌癥研究中心的腫瘤學家合作，Bryan制造出一種微小的非抗體蛋白，該蛋白以一種應當會阻止PD-L1讓T細胞失活的方式結合這些細胞上。這類新的計算機產生的免疫檢查點抑制劑因具有較小的尺寸應當比工程抗體容易制造而且很快將針對它們的T細胞增強活性進行測試。 通過基因改造加以強化的T細胞 癌癥免疫療法的最新前沿是一種被稱作過繼細胞治療的精準療法。它涉及從單個病人的血液中分離出T細胞，在實驗室中增強它們的抗癌活性，隨后將這些功能增強的T細胞重新灌注回同一病人體內。直接利用藥物[11]或者通過基因工程手段[12]處理這些分離出的T細胞，就能夠增強它們的活性。 單次灌注功能增強的T細胞能夠在一些病人體內產生令人吃驚的結果，包括難治性疾病完全緩解。 由這個領域的先驅Stanley Riddell和同事們開展的一項正在進行的過繼細胞療法臨床試驗的初步結果[13]揭示出在29名招募的晚期急性淋巴細胞白血病（ALL）病人當中，90%以上的人（27人）獲得緩解；在30名招募的非霍奇金淋巴瘤病人當中，63%的人（19人）獲得緩解。 在接受單次持續(xù)半小時的接受基因改造的T細胞灌注后，一名病人注意到他的腫瘤“像冰塊那樣融化掉”。 Riddell認為這些結果是“非常令人震驚的”。 我們仍然處于過繼細胞療法的初期開發(fā)階段。就如今而言，經證實血癌比難以穿透的實體瘤[14]更容易遭受攻擊。鑒于這種療法涉及在實驗室中對單個病人的T細胞進行基因改造，它的成本和廣泛的可獲得性是令人關注的。 一種更一般的療法？ 幾個研究團隊和私營企業(yè)正在努力通過增強和儲存能夠灌注回多名病人體內的通用型T細胞[15]或者通過構建從實驗室轉移到病人中的 納米顆粒[16]，開發(fā)更一般的T細胞療法。 為了有助實現(xiàn)后者，一個研究團隊已開發(fā)出可注射的納米顆粒[17]，這些納米顆粒攜帶著重編程T細胞以便更好抵抗癌癥所需的DNA。接受這種納米顆粒治療的小鼠表現(xiàn)出與接受更加常規(guī)的實驗室優(yōu)化的T細胞灌注的小鼠相同的白血病消退率。 在這些實驗性療法中，沒有一種是沒有風險的。解除對T細胞的抑制允許免疫系統(tǒng)攻擊癌癥，但是如果T細胞失去控制，那么其他的健康細胞可能會遭受傷害。通過預計這一點，研究人員已開始將“自殺基因[18]”導入到工程T細胞中。 免疫療法代表著腫瘤學和生物技術的發(fā)展前沿。我們對基礎生物學的理解和我們操縱它的工具存在關聯(lián)，而且正在產生歷史上的一些最有前景的癌癥治療突破。 參考新聞： [1]The HER-2/neu Oncogene in Breast Cancer: Prognostic Factor, Predictive Factor, and Target for Therapy Stem Cells, November 1998, doi:10.1002/stem.160413 [2]Nonclinical studies addressing the mechanism of action of trastuzumab (Herceptin) Seminars in Oncology, 01 Aug 1999, PMID:10482195 [3]Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytoxicity against tumor targets Nature Medicine, 2000, doi:10.1038/74704 [4]Cost-Effectiveness Analysis of Trastuzumab (Herceptin) in HER2-Overexpressed Metastatic Breast Cancer American Journal of Clinical Oncology, October 2009, doi:10.1097/COC.0b013e3181931277 [5]Efficacy and safety of trastuzumab in early breast cancer [6]Overexpression of PD-L1 Significantly Associates with Tumor Aggressiveness and Postoperative Recurrence in Human Hepatocellular Carcinoma Clinical Cancer Research, doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-1608 [7]New insights into cancer immunoediting and its three component phases — elimination, equilibrium and escape Current Opinion in Immunology, doi:10.1016/j.coi.2014.01.004 [8]Hallmarks of Cancer: The Next Generation Cell, doi:10.1016/j.cell.2011.02.013 [9]Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade PNAS, doi:10.1073/pnas.192461099 [10]Treating with Checkpoint Inhibitors—Figure $1 Million per Patient [11]Abstract 2293: Vector-free engineering of immune cells for adoptive cell therapy Cancer Research, doi:10.1158/1538-7445.AM2016-2293 [12]Adoptive cell therapy for the treatment of patients with metastatic melanoma Current Opinion in Immunology, doi:10.1016/j.coi.2009.03.002 [13]Dramatic remissions seen in immunotherapy trial of blood cancer patients [14]CAR T Cell Therapy for Solid Tumors Annual Review of Medicine, doi:10.1146/annurev-med-062315-120245 [15]Multiplex Genome-Edited T-cell Manufacturing Platform for “Off-the-Shelf” Adoptive T-cell Immunotherapies Cancer Research, doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-3321 [16]Nanoparticles Create Effective CAR T Cells in Living Mice [17]In situ programming of leukaemia-specific T cells using synthetic DNA nanocarriers Nature Nanotechnology, doi:10.1038/nnano.2017.57 [18]Inducible Apoptosis as a Safety Switch for Adoptive Cell Therapy NEJM, doi:10.1056/NEJMoa1106152 [19]As scientists train the immune system to fight cancer, others look to combat costs |
|
|
來自： 哲人石zrs > 《醫(yī)學前沿》
