口服抗凝劑(oral anticoagulant therapy，OAT)是心房顫動(dòng)(房顫)患者預(yù)防腦卒中的基石。抗凝劑分為傳統(tǒng)的維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKA)、新型抗凝劑(novel oral anticoagulant，NOACs)直接凝血酶原抑制劑(達(dá)比加群)和Xa因子抑制劑(利伐沙班，阿哌沙班，依度沙班)。然而，OAT后發(fā)生的不良事件即藥物相關(guān)腦出血可給患者造成極大風(fēng)險(xiǎn)。Hart推測(cè)應(yīng)用OAT只是暴露了患者原來(lái)的無(wú)癥狀腦出血，尤其是那些有潛在高血壓病或腦血管病的患者，自發(fā)性腦內(nèi)出血(spontaneous intracerebral hemorrhage，SICH)的根本原因和口服抗凝劑相關(guān)腦出血(OAT-associated intracerebral hemorrhage，OAT-ICH)是相同的，OAT只是激發(fā)因素。

在美國(guó)，華法林是OAT-ICH主要原因。房顫患者NOACs與華法林的療效和安全性比較：meta-analysis隨機(jī)試驗(yàn)(III期臨床試驗(yàn))表明：房顫患者NOACs腦卒中顯著減少(19％，與華法林比較)，顱內(nèi)出血發(fā)生率降低(51％，與華法林比較)，病死率降低(10％，與華法林比較)。應(yīng)用NOACs可有一個(gè)良好的風(fēng)險(xiǎn)收益(表1)。

1. 遺傳學(xué)：細(xì)胞色素P4502C9(CYP2C9)和維生素K環(huán)氧化物還原酶(VKORC1)的基因變異可能在藥物開(kāi)始使用時(shí)影響華法林的劑量和出血風(fēng)險(xiǎn)，它們通過(guò)大幅放緩華法林新陳代謝和(或)增加機(jī)體對(duì)藥物的敏感性。

2. 華法林與藥物之間的相互作用：已被證實(shí)可增加嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于幾乎半數(shù)的出血患者，華法林與至少一種藥物相互作用被認(rèn)為是主要原因。容易與華法林發(fā)生藥物相互作用的藥物包括：抗真菌藥、降脂藥、對(duì)乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、胺碘酮、奧美拉唑、氟尿嘧啶和西咪替丁。這些藥物與華法林相互作用的機(jī)制是抑制細(xì)胞色素P4502C9同工酶，通過(guò)提升S-華法林的血藥濃度增加出血風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，上述藥物還可削弱血小板功能，從而增加華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)。但是也有一些藥物通過(guò)增加肝清除率減弱華法林的抗凝效應(yīng)，包括：巴比妥類藥、利福平和卡馬西平。

3. 危險(xiǎn)因素：高齡(特別是>75歲)、高血壓病[特別是收縮壓>160mmHg(1mmHg=0.133kPa)]、腦血管病病史、INR>4。可能的危險(xiǎn)因素：顯著INR值波動(dòng)、腦淀粉樣血管病、合并應(yīng)用阿司匹林、吸煙、酗酒、糖尿病、嚴(yán)重心臟病、肝病、腎功能不全、惡性腫瘤。

歐洲心臟協(xié)會(huì)提出HAS-BLED評(píng)分可以對(duì)應(yīng)用華法林或是NOACs的房顫患者進(jìn)行快速簡(jiǎn)單的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：H-高血壓(收縮壓>160mmHg)1分；A-腎和肝功能異常(各1分)1或2分；S-腦卒中1分；B-出血[指既往出血史和(或)出血易感性]1分；L-易變INR1分；E-高齡(如年齡>65歲)1分；D-藥物或乙醇(各1分)1或2分；如果HAS-BLED評(píng)分≥3，則提示需警惕出血風(fēng)險(xiǎn)和(或)推薦定期檢測(cè)。應(yīng)用NOACs時(shí)，也應(yīng)針對(duì)患者的個(gè)體情況對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整，否則同樣會(huì)加重出血風(fēng)險(xiǎn)。

腎功能不全影響藥物代謝，進(jìn)而增加出血風(fēng)險(xiǎn)，不同國(guó)家指南對(duì)于腎功能不全患者的推薦劑量也不盡相同(表3)。除腎功能外還應(yīng)注意年齡與體重，對(duì)于年齡，歐洲ESC推薦：應(yīng)用達(dá)比加群時(shí)≥80歲：110mg，bid；75-80歲：150mg，bid，也可以110mg，bid。而加拿大心血管學(xué)會(huì)(CCS)推薦：≥75歲：110mg，bid。對(duì)于體重，歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)推薦：體重≤60kg，依度沙班30mg，qd。此外，加拿大CCS推薦：年齡≥80歲，SCr≥1.5mg/dL，體重≤60kg滿足至少2項(xiàng)時(shí)，阿哌沙班由5mg，bid降為2.5mg，bid。

雖然NOACs相關(guān)腦出血發(fā)生概率與華法林比較顯著降低，但當(dāng)發(fā)生致命性腦出血以及緊急手術(shù)時(shí)，仍需快速緊急逆轉(zhuǎn)由抗凝劑導(dǎo)致的凝血功能異常。NOACs特異性拮抗劑特征(表4)。

1. 血壓管理方面：2010年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)關(guān)于腦出血指南，建議收縮壓應(yīng)保持低于160mmHg，顱內(nèi)壓增加患者，血壓在180mmHg左右才能保證高顱壓患者的腦灌注壓。而且還要從減少藥物吸收、去除循環(huán)藥物、排泄增加、滅活藥物、增加靶向藥物、強(qiáng)化凝血功能著手。

2. 華法林相關(guān)腦出血抗凝的逆轉(zhuǎn)治療方法包括：維生素K、新鮮冰凍血漿(FFP)、凝血酶原復(fù)合物(PCC)、重組凝血因子Vlla(rFVIIa)。華法林相關(guān)性腦出血的各種逆轉(zhuǎn)劑用法及注意事項(xiàng)見(jiàn)表5，各指南也有不同的治療方案(表6)。

3. 新型抗凝劑相關(guān)腦出血治療方案：3項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明NOAC-ICH病死率為45％-67％，而大多數(shù)幸存者存在永久性殘疾。但對(duì)于NOAC-ICH急性期的特征與疾病自然發(fā)展目前尚知之甚少。據(jù)了解，接受OACs的腦出血患者沒(méi)有大樣本前瞻性研究數(shù)據(jù)?，F(xiàn)有證據(jù)均為小樣本回顧性研究分析，對(duì)于非特異性拮抗劑與特異性拮抗劑的研究都很少。然而，治療的概念從VKA-ICH推到NOAC-ICH具有局限性，因?yàn)镹OACs和VKA具有不同的藥動(dòng)學(xué)現(xiàn)象(表7)。此外，AHA/ACC/HRS指南推薦：2014年4月達(dá)比加群特異性逆轉(zhuǎn)劑idarucizumab通過(guò)突破性療法認(rèn)證，2015年10月16日作為達(dá)比加群緊急逆轉(zhuǎn)藥物開(kāi)始應(yīng)用于人類，每小瓶Praxbind 1含有2.5g/50mL idarucizumab。OAT逆轉(zhuǎn)劑andexanet alfa于2013年11月通過(guò)突破性療法認(rèn)證，而且2015年2月作為治療中孤品藥物，但目前尚未批準(zhǔn)作為逆轉(zhuǎn)劑在人類使用。

臨床醫(yī)生必須認(rèn)真評(píng)估潛在益處和風(fēng)險(xiǎn)之后做出決定是否扭轉(zhuǎn)抗凝治療。患者有以下情況應(yīng)該考慮臨床逆轉(zhuǎn)：首先，嚴(yán)重出血導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變，器官功能障礙或需要大量輸血；其次為患者24h內(nèi)接受抗凝血?jiǎng)?，且需要緊急手術(shù)或已知有顯著出血風(fēng)險(xiǎn)的侵入性操作。Becker等建議接受NOACs治療患者嚴(yán)重或危及生命的出血管理(圖1)。

在華法林相關(guān)腦出血后，不同文獻(xiàn)報(bào)道停用華法林的時(shí)間從1-2周至4-6周不等。有研究認(rèn)為華法林相關(guān)的ICH在抗凝逆轉(zhuǎn)后7-14d發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較低。如果INR得以糾正，出血后48h可開(kāi)始應(yīng)用低劑量皮下注射肝素或低分子量肝素，華法林可在出血后7-14d重新啟動(dòng)。經(jīng)歷過(guò)華法林相關(guān)腦出血的患者可考慮應(yīng)用NOACs，NOACs較華法林可以更好的平衡復(fù)發(fā)ICH和復(fù)發(fā)性血栓栓塞。

新型抗凝劑  腎清除率隨著年齡的下降，可能會(huì)導(dǎo)致藥物蓄積提高了出血風(fēng)險(xiǎn)和其他不良反應(yīng)。在NOACs中腎清除在達(dá)比加群，利伐沙班，阿哌沙班中各不相同。阿哌沙班具有最低的腎清除百分比。ARISTOTLE trial表明：無(wú)論腎功能，阿哌沙班與華法林相比，可減少腦卒中發(fā)生率、病死率、大出血率。因此，阿哌沙班是中度腎功能損害患者或年齡有關(guān)腎功能障礙老年患者的一個(gè)合適選擇。

中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)雜志  2017年3月第25卷第2期

作者：王晶 周珊珊 王勛 張黎明（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）