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中國中醫(yī)科學(xué)院 西苑醫(yī)院檢驗(yàn)科 趙立銘 人體骨骼的化學(xué)成分是：有機(jī)物（約占三分之一）、礦物質(zhì)（約占三分之二）和水。有機(jī)物包括骨蛋白、膠原纖維、酶類、硫酸軟骨素等，它們促進(jìn)骨骼生長、修復(fù)骨組織、供給骨營養(yǎng)、連接和支持骨細(xì)胞以及參與骨骼的新陳代謝。礦物質(zhì)以鈣離子含量最多，磷次之，鈣和磷以結(jié)晶方式排列成行，使骨骼具有一定的強(qiáng)度和韌性，起到支架的作用。水分是骨組織生長、發(fā)育、代謝的介質(zhì)。人體骨骼的結(jié)構(gòu)與其他結(jié)締組織基本相似，也由細(xì)胞、纖維和基質(zhì)構(gòu)成，骨組織即為骨纖維和相關(guān)的骨細(xì)胞（成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、骨細(xì)胞）構(gòu)成。其中成骨細(xì)胞來源于間葉細(xì)胞，產(chǎn)生骨的有機(jī)成分；成骨細(xì)胞不斷礦化形成骨細(xì)胞，骨細(xì)胞產(chǎn)生骨的無機(jī)成份（礦物質(zhì)）；破骨細(xì)胞來源于造血系統(tǒng)，作用于骨吸收。骨細(xì)胞與骨細(xì)胞間稱骨基質(zhì)。骨組織的結(jié)構(gòu)呈板層狀，骨細(xì)胞散在骨板內(nèi)或骨板間。 骨質(zhì)疏松癥( osteopero sis, OP)，是一種全身骨代謝障礙的疾病。其實(shí)質(zhì)為骨組織結(jié)構(gòu)受損，骨礦成份比例減少從而導(dǎo)致骨脆性增加、骨強(qiáng)度降低、骨折風(fēng)險(xiǎn)增高。骨質(zhì)疏松癥早期沒有明顯的癥狀，往往由于疼痛（腰背部常見）或骨折就診時(shí)才發(fā)現(xiàn)患有骨質(zhì)疏松癥，此時(shí)骨質(zhì)疏松癥已很嚴(yán)重。因此，骨質(zhì)疏松癥應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早診斷、早治療。 骨質(zhì)疏松癥分原發(fā)性、繼發(fā)性和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。 ●原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：隨著年齡的增長而發(fā)生的一種退行性病變，占90% ,又分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型: 絕經(jīng)后婦女由于雌激素水平下降, 骨形成雖快, 但破骨更快,屬高轉(zhuǎn)換型；Ⅱ型: 老年人骨形成漸趨緩慢，但骨量丟失也緩慢, 屬低轉(zhuǎn)換型。絕經(jīng)的婦女大約歷時(shí)5～10年以后, 伴著年齡遞增也進(jìn)入老年性骨質(zhì)疏松癥。 ●繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：由其他疾病或藥物等因素所誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥。如：柯興綜合征、糖尿病、性功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、腎性骨病、長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素、肝素、抗癲癇藥物以及酒精中毒、風(fēng)濕病、類風(fēng)濕病、太空失重狀態(tài)等。 ●特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：極少見，常伴有遺傳病史。有專家認(rèn)為女性哺乳和妊娠期所致的骨質(zhì)疏松癥也歸此類。 骨組織與全身其他組織和器官一樣，同樣存在著生長、發(fā)育、衰老、病損等生命現(xiàn)象。骨轉(zhuǎn)換的基本過程就是去除舊骨，形成新骨，最后表現(xiàn)為骨的重建。在骨的重建過程中，每天都有一定量的骨組織被吸收，又有相當(dāng)數(shù)量的骨組織合成。 骨吸收就是清除舊骨（溶骨），即在破骨細(xì)胞的作用下，將人體骨骼中多余的、有害的、破損的、被細(xì)菌病毒感染的骨組織進(jìn)行清除。破骨細(xì)胞通過分泌多種酶、釋放酸性物質(zhì)，將硬骨分解成液態(tài)，然后被破骨細(xì)胞吸收，排出體外。如果不能及時(shí)形成新骨填補(bǔ)，就會逐漸形成空洞，發(fā)生骨質(zhì)疏松和相關(guān)骨病。因此，破骨細(xì)胞被稱為人體骨骼的“清潔工”。 骨重建也叫骨形成和骨生長，就是在被清除的骨組織部位重新生長新骨，即把破骨細(xì)胞工作清理留下的空洞進(jìn)行“修補(bǔ)”、“填平”，恢復(fù)其原樣，保持骨的健康和生理功能。因此成骨細(xì)胞被稱為人體骨骼的“建筑工”。 由成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞參與的骨形成與骨吸收貫穿整個(gè)生命始終，兩者應(yīng)保持動態(tài)的平衡，即骨的清除與修補(bǔ)平衡。成骨細(xì)胞把破骨細(xì)胞清理留下的凹陷和空洞剛好“修補(bǔ)填平”，成骨量等于吸收量，即為骨平衡。若“修補(bǔ)填充”凹陷空洞的成骨量少于吸收量，為負(fù)平衡。隨著年齡的不斷增長，老化、衰退的舊骨組織被破骨細(xì)胞吸收清除的速度越來越快，新的空洞形成更多更大,這便發(fā)生骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎等退行性骨病。若“修補(bǔ)填充”凹陷空洞的成骨量多于吸收量，為正平衡，這一現(xiàn)象只出現(xiàn)于青少年生長期。完成一個(gè)骨重建過程，一般需要3個(gè)月左右，老年人相對長些則需要4個(gè)月左右。 在轉(zhuǎn)換過程中產(chǎn)生的代謝物即骨代謝標(biāo)志物也稱為骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，標(biāo)志物分為兩類：直接標(biāo)志物和間接標(biāo)志物。 ●直接標(biāo)志物 ： 1．形成標(biāo)志物：代表成骨細(xì)胞活動及骨形成 時(shí)的代謝產(chǎn)物如：骨鈣素、Ⅰ型膠原蛋白等。 2．吸收標(biāo)志物：代表破骨細(xì)胞活動及骨吸收 時(shí)的代謝產(chǎn)物，尤其是骨基質(zhì)的降解產(chǎn)物如：β膠原降解產(chǎn)物等。 ●間接標(biāo)志物： 一些激素、細(xì)胞、體液因子等物質(zhì)（如：PTH、降鈣素、Vit-D），影響骨的重建過程，通過促進(jìn)或抑制成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的發(fā)育來提高或抑制其活性對骨轉(zhuǎn)換起加速或抑制作用。 人在不同的年齡階段或疾病狀態(tài)，血液中骨代謝標(biāo)志物的水平會發(fā)生不同程度的變化。通過檢測血液中骨代謝標(biāo)志物濃度能夠間接反映:骨代謝變化速率、破骨和成骨細(xì)胞功能、骨轉(zhuǎn)換的頻率和速率。
骨代謝標(biāo)志物6項(xiàng)包括：N-MID、P1NP、β-CTX、PTH、CT和Vit D；即：骨鈣素、總I型膠原氨基端延長肽、β膠原降解產(chǎn)物、甲狀旁腺素、降鈣素和25-羥基維生素D3、。目前除β膠原降解產(chǎn)物（β-CTX）為自費(fèi)項(xiàng)目，其他5項(xiàng)全部納入醫(yī)保。 1．人N中段骨鈣素（N-MID） 骨鈣素是骨骼中含量最大的非膠原蛋白，是反映成骨細(xì)胞活性最為敏感、特異的指標(biāo)。它由成骨細(xì)胞合成后，一部分被吸收進(jìn)入骨基質(zhì)，另一部分被釋放進(jìn)入外周血。完整的骨鈣素在血中極不穩(wěn)定，羧基端43-44間氨基酸被蛋白酶水解，裂解下來的N-MID在血液中穩(wěn)定存在。N-MID在血清（血漿）中的含量與骨轉(zhuǎn)換率有關(guān)，并隨年齡的變化以及骨更新率的變化而不同。骨更新率越快，骨鈣素值越高，反之降低。通過血清中N-MID的測定可以了解成骨細(xì)胞的活動狀態(tài)。是診斷骨質(zhì)疏松綜合征、佝僂病、代謝性骨病、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退癥等疾病的參考指標(biāo)，也可作為老年骨代謝的重要指標(biāo)之一。 有研究表明：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的N-MID水平,其中女性患者(年齡42～ 84歲)N-MID水平增高，這主要與雌激素不足有關(guān) ；男性患者(年齡54～88歲)N-MID水平增高主要與年齡變化有關(guān)。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是高轉(zhuǎn)換型的，所以骨鈣素明顯升高；老年性骨質(zhì)疏松癥是低轉(zhuǎn)換型的，因而骨鈣素升高不明顯。故可根據(jù)骨鈣素的變化幅度鑒別骨質(zhì)疏松是高轉(zhuǎn)換型的還是低轉(zhuǎn)換型的。另外, 監(jiān)測N-MID濃度的高低，可用于評價(jià)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者對抗骨吸收藥物治療的反應(yīng)。研究顯示, 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的婦女予以激素補(bǔ)充后N-MID濃度明顯降低, 而且早期N-MID濃度的下降提示后期骨密度(BMD)將增加。 ●甲亢患者可常伴有代謝性骨病，甲狀腺激素能促進(jìn)骨細(xì)胞合成骨基質(zhì)蛋白,加速骨轉(zhuǎn)換，N-MID水平與正常人相比明顯升高。 ●糖尿病患者可因胰島素分泌不足及內(nèi)分泌混亂而引致鈣磷吸收障礙, 繼而可刺激甲狀旁腺素( PTH)分泌,PTH作用于骨,使骨的更新率和轉(zhuǎn)換率增高。 ●腎性骨病又稱腎性骨營養(yǎng)不良(或稱尿毒癥性骨病) ,是慢性腎衰常見的并發(fā)癥,有報(bào)道稱尿毒癥患者幾乎100% 存在不同程度骨骼損害。慢性腎衰、腎實(shí)質(zhì)破壞、腎單位減少使1,25( O H) 2 D3 的生成及活性下降,致使鈣、磷代謝異常,發(fā)生高血磷、低血鈣和繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn),甲狀旁腺素（ PTH）水平增高可刺激破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞的產(chǎn)生、分化和成熟,使兩者活性增強(qiáng),從而使骨重建過程的吸收和形成兩種功能均亢進(jìn),造成骨的高轉(zhuǎn)換性損害。 目前血清（血漿）中骨鈣素（N-MID）已被視為骨形成標(biāo)志物，適用于抗骨重吸收治療（如骨質(zhì)疏松癥和高鈣血癥）的療效評估。 2．總I型膠原氨基端延長肽（TP1NP） 骨基質(zhì)為骨組織的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，其化學(xué)成分包括有機(jī)成分和無機(jī)成分。有機(jī)成分包括大量的骨膠纖維，骨膠纖維占有機(jī)質(zhì)的90%，主要由Ⅰ型膠原蛋白組成。成骨細(xì)胞先合成Ⅰ型前膠原繼而再形成I型膠原。Ⅰ型前膠原在其氨基端（N）和羧基端（C）存在延伸肽鏈，這些延伸肽鏈（前肽）在前膠原轉(zhuǎn)化為膠原的過程中將被特異性的蛋白酶切割，當(dāng)成熟的膠原形成后便沉積在骨基質(zhì)中。P1NP是氨基端延長肽，為三聚體形式，進(jìn)入血液后很快會在熱降解作用下成為單體，我們檢測的是血液中所有的P1NP形式，因此稱為總I型膠原氨基端延長肽（TP1NP）。 檢測TP1NP可直接反映成骨細(xì)胞合成骨膠原的速率，也是一項(xiàng)骨形成標(biāo)志物，可監(jiān)測成骨細(xì)胞活力和骨形成情況，對骨病患者醫(yī)治的療效評估很有價(jià)值。 3．β膠原降解產(chǎn)物（β-CTx） I型膠原在骨中合成的同時(shí)也被分解成碎片釋放入血，重要的 I型膠原分解片段是C端肽鏈(CTx)，在骨成熟過程中，CTx的α-天冬氨酸轉(zhuǎn)變成β型（β-CTx），所以CTx又稱β-Crosslaps，當(dāng)破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)時(shí)骨膠原溶解釋放I型膠原蛋白，再分解為CTx和NTx，此時(shí)均可在血中、尿中檢測到。CTx是作為骨吸收的指標(biāo)，可了解骨轉(zhuǎn)換的程度。對于監(jiān)測骨質(zhì)疏松癥或其他骨病的抗吸收治療有重要作用。 4．甲狀旁腺素（PTH） 甲狀旁腺細(xì)胞合成和分泌的一種多肽活性物質(zhì)，是體內(nèi)調(diào)節(jié)血鈣、血磷水平的重要激素，它的分泌受血鈣濃度的直接控制。具有加強(qiáng)溶骨作用，動員鈣進(jìn)入血液，并加強(qiáng)腎小管對鈣的重吸收，使血鈣升高，使體液內(nèi)鈣離子濃度保持恒定的作用。PTH增高常見于：甲狀旁腺瘤、單純性甲狀腺腫病人、甲旁亢患者；老年骨質(zhì)疏松癥PTH可增高。主要用于高鈣血癥和低鈣血癥的鑒別診斷。 5．降鈣素（CT） 降鈣素是甲狀腺的濾泡旁細(xì)胞(明亮細(xì)胞或C細(xì)胞)產(chǎn)生和分泌，主要生理功能是降低血鈣、增加骨鈣水平、拮抗甲狀旁腺素的作用，能抑制破骨細(xì)胞，減少骨骼中的鈣離子流失到血液中，是骨吸收作用的抑制劑，防止鈣應(yīng)激狀態(tài)（如妊娠、哺乳、生長）時(shí)的骨丟失。雌激素能使CT分泌增加，CT分泌減少是絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的重要原因。 現(xiàn)代研究表明，使用降鈣素治療骨質(zhì)疏松癥、畸形性骨炎（Paget骨炎?。粌H能提高骨的密度，還能改善骨的質(zhì)量。老年人通過補(bǔ)充降鈣素，可以防止“鈣搬家”，預(yù)防骨質(zhì)疏松，治療因骨質(zhì)疏松引起的腰背酸痛、身高變矮、駝背等。定期檢測降鈣素（CT）有助于療效評價(jià)及指導(dǎo)臨床用藥。 6．25-羥基維生素D3（Vit-D3） 外源性（少部分）來源于富含維生素D2動物性食物，如：魚、蛋、乳類等。內(nèi)源性（大部分占90%）自身合成，皮膚微血管中的7-脫氫膽固醇經(jīng)日光照射可轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D2。食物中的維生素D2在膽汁的協(xié)助下,在小腸內(nèi)形成乳糜微粒被吸收后進(jìn)入血液，與內(nèi)源性維生素D2一起經(jīng)血漿中維生素D結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟。在肝內(nèi)經(jīng)25-羥化酶的催化作用下氧化成為25-羥基 維生素D（大部分為維生素D3），此時(shí),雖已具有抗佝僂病活性,但作用不強(qiáng),再被轉(zhuǎn)運(yùn)至腎臟后,經(jīng)1-羥化酶的催化下,進(jìn)一步被氧化成具有較強(qiáng)抗佝僂病活性的1,25-(OH)2維生素D，最后經(jīng)血循環(huán)輸送到相關(guān)靶器官而發(fā)揮其生理作用。 現(xiàn)已知對人體較為重要的是維生素D2（麥角鈣化醇，只能從強(qiáng)化食品或食品補(bǔ)充劑中獲?。┖途S生素D3（膽鈣化醇）。25-羥基 維生素D3是人體內(nèi)維生素D的主要儲存形式，應(yīng)是在血中被檢測的代謝物。維生素D是一種激素源，而不是維生素，為類固醇衍生物，脂溶性。所以肥胖的人易維生素D缺乏，患有骨質(zhì)疏松癥。 維生素D的生理功能是： 1)調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝，維持血磷和血鈣濃度； 2)促進(jìn)生長和骨骼鈣化，促進(jìn)牙齒健全； 3)促進(jìn)骨形成，刺激骨吸收，促進(jìn)鈣鹽沉著； 4)減少多種骨疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)； 5)降低多種慢性疾病患病率，減少多種癌癥風(fēng)險(xiǎn)。 檢測血液中25-羥基維生素D3，可以： ●權(quán)威、詳細(xì)而精確的監(jiān)測體內(nèi)維生素D的狀態(tài)，以便決定飲食或綜合補(bǔ)充，并幫助判斷如何進(jìn)行補(bǔ)鈣。 ●用于特定的代謝紊亂診斷（骨軟化、佝僂病、肌肉病、維生素D過量、中毒等）。 ●用于各種病變?nèi)旱牟±砩韺W(xué)的探究和危險(xiǎn)評估（如骨質(zhì)疏松癥、跌倒、骨折等）。 ●服用維生素D的患者，必須定時(shí)進(jìn)行維生素D水平監(jiān)測，以隨時(shí)調(diào)整用藥，避免維生素D中毒。 總之這6項(xiàng)骨標(biāo)志物可反映全身性的骨代謝變化，是國際骨質(zhì)疏松基金會(IOF)推薦使用的監(jiān)測和隨訪指標(biāo)。它們能能反映骨質(zhì)疏松癥患者在3～6個(gè)月內(nèi)的治療效果和治療依從性，同時(shí)再聯(lián)合骨密度檢測，可作為診斷骨質(zhì)疏松癥的重要指標(biāo)。 說明：本文為中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)網(wǎng)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)微信公眾平臺全網(wǎng)首發(fā)，轉(zhuǎn)載時(shí)請注明來源及原創(chuàng)作者姓名和單位。
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