付應(yīng)強(qiáng)，李志高

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院

黑龍江省腫瘤醫(yī)院　　　　　

　　近年一些研究表明，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）不僅在消化系統(tǒng)疾病方面起作用，而且在乳腺癌的治療中也有重要作用。PPI包括奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑（艾司奧美拉唑）等，它們通過抑制細(xì)胞內(nèi)質(zhì)子排出，增加細(xì)胞內(nèi)體pH值等方式，提高乳腺癌化療藥物效果和誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡。本文就PPI在乳腺癌中的相關(guān)研究加以總結(jié)，并討論P(yáng)PI在乳腺癌治療中的潛在應(yīng)用。

通訊作者：李志高（drzhigaoli@126.com）

原文參見：實用腫瘤學(xué)雜志. 2017;31(2):179-182.

　　乳腺癌是一種全身性疾病，其發(fā)病率在女性惡性腫瘤中居首位，死亡率位居第二位【1】。乳腺癌患者的治療和預(yù)后以多種腫瘤特征為依據(jù)，包括大小、階段、腫瘤擴(kuò)散程度、多種蛋白質(zhì)的表達(dá)和mRNA等預(yù)后因素【2】。隨著人們對乳腺癌相關(guān)研究的加深，近年來一些研究發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵抑制劑（PPI）對誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡【3】、提高化療藥物效果【4-6】、抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞的生長【7-8】都具有一定作用。

　　1　PPI

　　PPI是治療胃和十二指腸潰瘍、胃食管反流病等與酸性相關(guān)疾病的首選藥物【9】，對用H2受體拮抗劑無效的胃和十二指腸潰瘍也有效。在PPI中，奧美拉唑是第一種投入市場的PPI，之后繼續(xù)發(fā)現(xiàn)泮托拉唑（潘妥拉唑）、蘭索拉唑、埃索美拉唑（艾司奧美拉唑）等【10】。PPI為弱堿性化合物，在堿性環(huán)境中不易解離，為非活性狀態(tài)，可通過細(xì)胞膜進(jìn)入到壁細(xì)胞分泌管內(nèi)，遇到pH為2以下的酸性環(huán)境，PPI可轉(zhuǎn)化為次磺酸和次磺酰胺類化合物，與H+/K+ATP酶中半胱氨酸殘基上的巰基作用，形成二硫鍵，使H+/K+ATP酶失活，從而抑制胃酸的分泌【11】。

　　2　PPI與腫瘤

　　PPI多系弱堿性藥物，體外體內(nèi)得到證實PPI抑制腫瘤細(xì)胞生長，并增加化療藥物敏感性【12】。有研究者【13】報道了PPI的使用顯著增加頭頸癌患者的總體生存【14】。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)【15】，使用低劑量的PPI可能降低胰腺癌的風(fēng)險。以上研究表明PPI對多種腫瘤可能具有潛在效果。

　　3　PPI與乳腺癌

　　3.1　奧美拉唑

　　奧美拉唑，是一種能夠有效地抑制胃分泌的PPI。對胃蛋白酶分泌也有抑制作用，對胃黏膜血流量改變不明顯，也不影響體溫、胃腔溫度、動脈血壓、靜脈血紅蛋白、動脈氧分壓、二氧化碳分壓及動脈血pH?；加写萍に厥荏w陰性型乳腺腫瘤患者是最難治療的，生存率低。芳香烴受體（AHR）配體可以作為一種抑制雌激素受體陰性型乳腺癌的抗轉(zhuǎn)移藥物【8】。芳香烴受體（AHR）是一種配體激活轉(zhuǎn)錄因子，首次發(fā)現(xiàn)時被當(dāng)作是一種細(xì)胞內(nèi)蛋白，與環(huán)境的有毒物質(zhì)四氯二苯并-p-二噁英（TCDD）密切相關(guān)【16】。AHR激動劑或拮抗劑已經(jīng)證明對多種炎癥疾病、干細(xì)胞穩(wěn)定性及擴(kuò)增、自身免疫性疾病和一些癌癥有效果，顯然這個受體是個重要的藥物靶點【17-24】。研究結(jié)果【25-27】表明在多種AHR激動劑中，奧美拉唑顯示出對三陰性乳腺癌細(xì)胞的抗轉(zhuǎn)移活性。通過使用八種AHR激動劑，包括他莫昔芬、氟他米特、美西律、尼莫地平、奧美拉唑、舒林酸和曲尼斯特來治療MDA-MB-231三陰性乳腺癌細(xì)胞，檢測細(xì)胞增殖和細(xì)胞遷移來確定這些藥物的效果。AHR激動劑，奧美拉唑可以降低乳腺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移【8】。

　　3.2　泮托拉唑

　　泮托拉唑是不可逆PPI，減少胃酸分泌。在胃壁細(xì)胞的酸性環(huán)境下被激活為環(huán)次磺胺，再特異性地與質(zhì)子泵（即H+/K+ATP酶）上的巰基以共價鍵結(jié)合，使其喪失泌酸功能。腫瘤抗藥性限制了癌癥化療的效果，化療想要對一個腫瘤有效，藥物必須高效地從腫瘤血管中擴(kuò)散出去，穿過腫瘤組織到達(dá)所有癌癥細(xì)胞，才能達(dá)到細(xì)胞毒性作用的濃度【28-29】。由于碳酸和乳酸的生成增加和清除減少，很多實體瘤形成了細(xì)胞外的酸性區(qū)域【30-33】。在酸性細(xì)胞外環(huán)境和中性-堿性細(xì)胞內(nèi)pH之間的pH梯度變化可能影響藥物的攝取和活性，細(xì)胞包括酸性細(xì)胞器，如溶酶體和內(nèi)體【34-36】。泮托拉唑大于200μmol/L時增加了細(xì)胞內(nèi)內(nèi)體的pH，同時增加了細(xì)胞核對多柔比星（阿霉素）的攝入，提高了多柔比星在實體瘤血管中的擴(kuò)散，使用泮托拉唑提高實體腫瘤中抗癌藥物的細(xì)胞毒性和擴(kuò)散能力【6】。

　　3.3　蘭索拉唑

　　PPI抑制了一種乳腺癌細(xì)胞增殖，蘭索拉唑在PPI中對于誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞死亡更有效。在MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞株植入的裸鼠中，蘭索拉唑顯著抑制了腫瘤發(fā)生和誘導(dǎo)了大范圍的腫瘤細(xì)胞凋亡。蘭索拉唑明顯抑制細(xì)胞內(nèi)質(zhì)子排出，導(dǎo)致了乳腺癌細(xì)胞內(nèi)的ATP級別、溶酶體堿化和活性氧簇的增加。活性氧簇清除劑N-乙酰半胱氨酸和二苯基氯化碘鹽，是一種特定的NADPH氧化酶抑制藥物，顯著消除了由蘭索拉唑?qū)е碌娜橄侔┘?xì)胞內(nèi)的活性氧簇的積累【3】。蘭索拉唑也可以增加內(nèi)體pH，影響乳腺癌細(xì)胞對多柔比星攝取【5】。

　　3.4　埃索美拉唑（艾司奧美拉唑）

　　一項研究【4】探究了轉(zhuǎn)移性乳腺癌使用多西他賽-順鉑方案化療的同時間歇性服用大劑量埃索美拉唑（艾司奧美拉唑）的效果。患者分為三組，第一組使用化療多西他賽-順鉑方案化療，第二組多西他賽-順鉑方案化療的同時在化療第一天服用埃索美拉唑（艾司奧美拉唑）80mg口服，一日兩次，持續(xù)三天，之后每周服用三天最多持續(xù)66周，第三組與第二組相同只是埃索美拉唑（艾司奧美拉唑）的服用劑量改為100mg。研究結(jié)果顯示間歇性大劑量PPI對于增加了抗菌素對轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的效果，同時并沒有證據(jù)顯示發(fā)生額外的藥物毒性。另一個研究表明【7】，在三陰性乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-468中，埃索美拉唑（艾司奧美拉唑）通過增加其細(xì)胞內(nèi)酸化抑制了離體乳腺癌細(xì)胞的生長。

　　4　小結(jié)與展望

　　近年乳腺癌發(fā)病率在世界范圍內(nèi)位居所有惡性腫瘤的第2位【37-39】。筆者認(rèn)為PPI在乳腺癌中的應(yīng)用，與化療藥物聯(lián)用提高化療效果的價值更大，且可行性更高。PPI的優(yōu)勢在于臨床使用廣泛，與化療藥物相比副作用很低，與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時，也沒有顯示產(chǎn)生額外的藥物毒性。不足在于PPI抑制腫瘤細(xì)胞增殖和提高化療敏感性的作用還需要進(jìn)一步證實，其機(jī)制目前尚未十分清楚，這些都有待于研究，且對于不同類型乳腺癌的效果沒有分別探究。本文旨在探討進(jìn)一步研究PPI在乳腺癌中的應(yīng)用的可能性，這是此類藥物的全新應(yīng)用，此類藥物無法與靶向治療藥物、內(nèi)分泌治療藥物等一線治療藥物相比，但希望PPI在乳腺癌中治療煥發(fā)新的生機(jī)，成為一種新的輔助治療乳腺癌的藥物。

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