Press Releases ? Pfizer Receives Positive CHMP Opinion for BESPONSA (Inotuzumab Ozogamicin) for the Treatment of Relapsed or Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia。

美國制藥巨頭輝瑞（Pfizer）在研抗癌新藥 Besponsa（inotuzumab ozogamicin）近日在歐盟監(jiān)管方面?zhèn)鱽硐灿崱W洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（CHMP）已發(fā)布積極意見，支持批準(zhǔn) Besponsa 作為一種單藥療法，用于既往接受至少一種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療失敗的復(fù)發(fā)性或難治性 CD22 陽性 B 細(xì)胞前體費城染色體陰性（Ph-）急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）和費城染色體陽性（Ph+）急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）成人患者的治療。

Besponsa 是一種抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），由靶向 CD22 的單克隆抗體 inotuzumab 與細(xì)胞毒制劑卡奇霉素（calicheamicin）偶聯(lián)而成。CD22 是在癌細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞表面抗原，存在于幾乎所有的 B -ALL 患者中。Besponsa 靶向結(jié)合惡性 B 細(xì)胞表面的 CD22 抗原后內(nèi)化進入細(xì)胞內(nèi)，釋放出細(xì)胞毒制劑卡奇霉素，摧毀癌細(xì)胞。

歐盟委員會（EC）在做出最終審查決定時通常都會采納 CHMP 的意見，這也意味著 Besponsa 極有可能在未來 2 - 3 個月獲批在歐洲上市。如果獲批，Besponsa 將成為歐洲首個治療復(fù)發(fā)或難治 CD22 陽性 B 細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的 ADC。在美國監(jiān)管方面，美國食品和藥物管理局（FDA）已受理 Besponsa 治療復(fù)發(fā)或難治 CD22 陽性 B 細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）成人患者的生物制品許可申請（BLA）并授予了優(yōu)先審查資格，其處方藥用戶收費法（PDUFA）目標(biāo)日期為 2017 年 8 月。此前，F(xiàn)DA 已于 2015 年 10 月授予 Besponsa 治療 ALL 的突破性藥物資格（BTD）。

Besponsa 在歐洲上市許可申請（MAA）及在美國生物制品許可申請（BLA）的提交，是基于 III 期臨床研究 INO-VATE 1022 的數(shù)據(jù)。該研究是一項開放標(biāo)簽、隨機研究，在 326 例復(fù)發(fā)或難治 B 細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-cell ALL）成人患者中開展，評估了 Besponsa 相對于研究者選擇的標(biāo)準(zhǔn)護理化療方案的療效和安全性。該研究有 2 個獨立的主要終點：有或無血液學(xué)緩解的完全應(yīng)答（CR/CRi），總生存期（OS）。

該研究的最終數(shù)據(jù)已于 2016 年 6 月發(fā)表于醫(yī)學(xué)頂級期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）并于去年同期在丹麥哥本哈根舉行的 2016 年第 21 屆歐洲血液病學(xué)會年會（EHA2016）上公布。數(shù)據(jù)顯示，與標(biāo)準(zhǔn)護理化療相比，Besponsa 在多個評價指標(biāo)方面均表現(xiàn)出改善，包括完全血液學(xué)緩解和無進展生存期（PFS）。具體數(shù)據(jù)如下：

（1）與化療相比，Besponsa 顯著提高了完全應(yīng)答率（80.7% [95% CI：72%-88%] vs. 29.4% [95% CI：21%-39%], P＜0.001），達到了研究的首個主要終點。

（2）與化療相比，Besponsa 顯著延長了無進展生存期（HR:0.45 [97.5% CI：0.34-0.61]，P＜0.001; 中位 PFS：5.0 個月 vs. 1.8 個月）。

（3）在研究的第二個主要終點（總生存期，OS），與化療相比，Besponsa 治療表現(xiàn)出很強的延長 OS 趨勢，但未達到統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（p＜0.0104；HR: 0.77 [97.5% CI, 0.58-1.03], one-sided P=0.0203；中位 OS：7.7 個月 [95% CI, 6.0-9.2] vs. 6.7 個月 [95% CI, 4.9-8.3]）。Besponsa 治療組 2 年生存率為 23%（95% CI, 16%?30%），化療組 2 年生存率為 10%（95% CI, 5%?16%）。

（4）與化療組相比，Besponsa 治療組也實現(xiàn)了較高的微小殘留病（MRD）陰性率（78.4% [95% CI, 68%-87%] vs. 28.1% [95% CI, 14%-47%]，p＜0.001）以及較長的緩解持續(xù)時間（DOR：4.6 個月 [95% CI, 3.9-5.4; HR: 0.55] vs. 3.1 個月 [95% CI, 1.4-4.9; HR: 0.55]，p＜0.034），并有更高比例的患者繼續(xù)接受了干細(xì)胞移植（41% vs 11%，p＜0.001）。

（5）安全性方面，Besponsa 治療組和化療組最常見的不良反應(yīng)（AEs）為發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（16% vs 22%）。與 Besponsa 相關(guān)的常見非血液學(xué)治療突發(fā)不良事件包括惡心（32%），頭痛（28%），發(fā)熱（27%），化療組為惡心（47%），發(fā)熱（43%），腹瀉（40%）。此外，任何級別的靜脈閉塞性肝病（VOD）更頻繁地發(fā)生于 Besponsa 治療組（11% vs 1%）。Besponsa 治療組，5 例患者在治療期間發(fā)生 VOD，10 例患者在后續(xù)干細(xì)胞移植后發(fā)生 VOD；化療組中，化療期間未發(fā)生 VOD，僅 1 例患者在干細(xì)胞移植后發(fā)生 VOD。

急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）是一種預(yù)后很差的侵襲性白血病。目前的基礎(chǔ)治療方案是密集的、長期的化療。在成人群體中，ALL 較為少見，約占全部白血病病例的 15%。在歐洲，每年確診大約 1 萬例 ALL 成人新病例。大約 20%-40% 的新確診成人患者接受目前的治療方案能夠治愈；然而，大約有 20% 的成人患者將對治療無應(yīng)答或難治，另有 40%-50% 的患者病情會在數(shù)月或數(shù)年內(nèi)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)或難治性 ALL 病情進展迅速且往往致命，在成人患者群體中，5 年總生存率低于 10%，因此該領(lǐng)域存在著一個迫切的未滿足醫(yī)療需求。

INO-VATE 1022 研究中所觀察到的 Besponsa 療效數(shù)據(jù)令人印象深刻，尤其是中位無進展生存期（PFS）、高的血液學(xué)緩解率，較低的微小殘留病。這些數(shù)據(jù)表明，如果獲批，Besponsa 將為 ALL 成人患者群體提供除當(dāng)前可用的治療方案之外的一個新治療選擇，包括作為進行干細(xì)胞移植的一個橋梁。而目前，干細(xì)胞移植是治愈復(fù)發(fā)或難治 ALL 的最佳機會。

目前，隨著血液學(xué)管線資產(chǎn)的不斷擴充，輝瑞正致力于擴大急性和慢性白血病領(lǐng)域的治療進展。其管線中正在開發(fā)的實驗性藥物旨在治療一些最難治療的白血病類型，包括急性髓性白血病（AML）、急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、慢性粒細(xì)胞性白血病（CML）及套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）。