隨著學(xué)科研究的深入和臨床應(yīng)用的普及，超過百項(xiàng)大型臨床研究結(jié)果在充分肯定β受體阻滯劑（BB）的良好療效和改善預(yù)后的同時(shí)，也引發(fā)了更為深入的討論。2017 年 3 月 4 日，在第七屆中國(guó)β受體阻滯劑高峰論壇上，英國(guó)牛津心血管病咨詢處獨(dú)立心血管病顧問、曼徹斯特 Wythenshawe 醫(yī)院心血管學(xué)榮譽(yù)顧問 John M. Cruickshank 教授詳細(xì)闡述了β受體阻滯劑在心血管疾病治療中的地位。

圖為 John M. Cruickshank 教授

β受體阻滯劑的歷史

1956 至 1958 年，James Black 首次提出，抑制應(yīng)激激素可以預(yù)防心絞痛及心臟事件。1964 年第一個(gè)β受體阻滯劑歷史普萘洛爾上市，且可降低血壓。普萘洛爾及其他β1 受體阻滯劑可阻斷β1 受體，有效改善心絞痛；口服普萘洛爾可降低心肌梗死后患者死亡率，靜脈用或口服 BBs (阿替洛爾及美托洛爾) 可減少急性心肌梗死患者死亡率，減少慢性心絞痛患者心肌缺血，并降低硬終點(diǎn)事件；而內(nèi)源性擬交感活性 (ISA) 可抵消上述作用。研究表明，選擇性且無 ISA 的β1 受體阻滯劑可降低心肌梗死患者死亡率 30%，非選擇性且無 ISA 的β受體阻滯劑可降低心肌梗死患者的死亡率約 27%；但β1 選擇性受體阻滯劑對(duì)有 ISA 的心肌梗死患者、僅可降低約 18% 的死亡率，非選擇性且有 ISA 的β受體阻滯劑僅降低約 2%。

β受體阻滯劑與心肌梗死、心衰

Moniotte S 研究認(rèn)為，β3 受體在慢性心衰患者中上調(diào)，經(jīng)刺激引起 NO 釋放，抑制心臟功能；阻斷β3 受體可能對(duì)慢性心衰患者有益。Schulman SP 研究顯示，L-精氨酸是 NO 合成酶的底物；與安慰劑對(duì)比，L-精氨酸可明顯增加心肌梗死后的死亡率。因此，與對(duì)血管的作用機(jī)制不同，NO 可能對(duì)心臟有傷害。TIBBS 研究入組了 520 例輕度高血壓及冠狀動(dòng)脈疾病的患者；與尼群地平緩釋片相比，比索洛爾能夠有效延長(zhǎng)無事件生存率（P = 0.03）。SWISSI-1 研究入組了 54 例無癥狀心肌缺血患者；患者隨機(jī)接受抗缺血治療 (比索洛爾 鈣離子阻斷劑 [CCB]) 或非抗缺血藥物 (CCB ，無比索洛爾)，隨訪 12 年的無事件生存率結(jié)果顯示，CCB 聯(lián)用比索洛爾能夠有效延長(zhǎng)患者的長(zhǎng)期無事件生存率。MACCE 研究納入 5,926 例經(jīng)冠脈搭橋術(shù)的患者；對(duì)比無 BB 治療或未持續(xù)使用 BB 的患者，術(shù)后接受 BB 治療 4 年可顯著降低死亡及心血管事件。Anselmino M 研究認(rèn)為，冠心病聯(lián)合糖尿病的患者若有較高心率，預(yù)后較差（P = 0.032）。Sipahi I 認(rèn)為，獨(dú)立于他汀、ACEI 及其他藥物，BB 治療 1 年可降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化體積 (mm3，通過血管內(nèi)超聲評(píng)價(jià)) 。

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂后可導(dǎo)致閉塞性血栓形成。V and Strauer B 納入 106 例在 6 個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過 2 次冠狀動(dòng)脈造影的患者；其中使用 BB 組的斑塊破裂發(fā)生率明顯低，而心率快的斑塊破裂發(fā)生率更高。Wikstrand J 研究入組了心力衰竭患者；對(duì)比安慰劑，ISA 可影響療效，SHF 奈必洛爾可降低死亡率 16%。CIBIS III 研究顯示，先用比索洛爾與先用 ACEI 相比，前者可使心源性猝死的發(fā)生率降低約 46%。

β受體阻滯劑與高血壓

Lopez AD 等人的研究顯示，導(dǎo)致死亡的諸多危險(xiǎn)因素中，首要為高血壓，其次依次為吸煙、高脂血癥、青少年期肥胖癥等。FRAMINGHAM 研究顯示，舒張期高血壓 (&plusmn; 收縮期高血壓) = DBP  90 mmHg (&plusmn; SBP 140 mmHg) 的預(yù)測(cè)因素為年輕人、男性、基線 BMI 高、隨訪期間 BMI 增加、DH 和 SDH 的主要機(jī)制是外周血管阻力增加等。單純舒收縮期高血壓（ISH）主要機(jī)制是動(dòng)脈僵硬度增加、動(dòng)脈老化；ISH = SBP 140 mmHg DBP < 90 mmHg (wide P-P) 的預(yù)測(cè)因素為高齡、女性、隨訪期間 BMI 增加 (弱)。ISH 更多見于在正?；蛘８咧笛獕夯A(chǔ)上發(fā)生的，而不是由舒張期高血壓「發(fā)展」而來的、僅 18% 新發(fā)生的 ISH 既往 DBP 95 mmHg。INVEST 研究入組 22,576 例合并 CHD 的高血壓患者，隨機(jī)接受維拉帕米/ ACE I 或阿替洛爾/氫氯噻嗪治療。主要終點(diǎn)及次要終點(diǎn)療效相同；但是維拉帕米/ACEI 聯(lián)合治療在慢性心衰的患者療效較差。

但 BB 的應(yīng)用在年齡方面的限制尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。4 項(xiàng)最新的關(guān)于 BB 療效的 meta 分析 ( Lindholm et al 2005; Wu et al 2013; Wiysonge et al 2013; Xue et al 2015)，均為陰性結(jié)果，但是這些 meta 都沒有考慮到年齡的因素。目前多項(xiàng)高血壓指南均有對(duì) BB 的明確推薦。英國(guó) NICE UK 考慮到腦卒中危險(xiǎn)下降缺乏有效性數(shù)據(jù)、且 BB 可引起代謝紊亂和相關(guān)花費(fèi)，故不建議 BB 作為年輕/中年人的一線治療。美國(guó) JNC-8 提出，來自老年人 LIFE 研究中阿替洛爾的不利結(jié)果，故對(duì)于任何年齡段的患者、BB 均不作為一線治療。而加拿大對(duì)于< 60 歲的人 BB 是一線推薦，歐洲推薦 BB 仍然是任何年齡段患者的一線治療藥物。一個(gè)納入 2 項(xiàng)研究的 meta 分析顯示，在年輕高血壓患者 (< 60y) 中， BB 在預(yù)防全因死亡/腦卒中/MI 方面明顯優(yōu)于安慰劑（Khan and McAlister， 2006）。另一項(xiàng) meta 分析認(rèn)為，在老年高血壓患者 (> 60y) 中，BB 可有效預(yù)防死亡/腦卒中/心肌梗死復(fù)合終點(diǎn)（Khan and McAlister，2006）。

β受體阻滯劑與交感神經(jīng)活性

Peng YX 納入 601 例中年高血壓患者，并隨訪 6-7 年。結(jié)果顯示，與低血漿去甲腎上腺素濃度 (> 4.0 nmol/L) 患者相比，高血漿去甲腎上腺素濃度 (NE) (> 4.0 nmol/L) 患者的全因死亡高。Framingham 研究未治療的男性高血壓患者并隨訪 36 年，結(jié)果顯示，靜息心率越高，患者的全因死亡率、發(fā)生慢性心臟病、心血管事件的發(fā)生率均較高。在年輕/中年高血壓患者中，吸煙能夠拮抗 BB 的作用。Cryer 研究顯示，吸煙患者的血漿兒茶酚胺水平明顯高于假吸煙患者。

Heusser K 牽頭的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究結(jié)果顯示，年輕男性高血壓患者中，血管緊張素受體阻滯劑（ARB）可降低血壓，但能明顯升高患者的交感神經(jīng)活性。Strauss 的一項(xiàng)薈萃分析顯示，與對(duì)照組相比，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）可有效降低心肌梗死患者的危險(xiǎn)，而 ARB 卻增加了相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。ROADMAP 研究入組 4447 例 2 型糖尿病患者；與安慰劑對(duì)比，無論患者是否存在慢性心臟病史，奧美沙坦均會(huì)增加心血管疾病死亡率（P<0.05）。

β受體阻滯劑與肥胖、糖尿病

Timpson N 研究認(rèn)為，中年人的 BMI 指數(shù)越大，血壓越高 (n = 37,027)。Grassi G 研究入組了 30 名瘦型患者 (L)，20 名周圍型肥胖患者 (PO) 及 26 名中心型肥胖患者 (CO) (平均年齡 36 歲)，CO 的肌肉交感神經(jīng)活動(dòng) (MSNA) 明顯高于 PO 和 L 的患者。而且，男性腰圍和肌肉交感神經(jīng)活動(dòng) (MSNA) 也呈正相關(guān)（r = 0.77, P<0.0001）（Joyner MJ et al 2010）。

UKPDS 38 研究納入糖尿病/高血壓患者，隨機(jī)接受嚴(yán)格控制組 (一線阿替洛爾或卡托普利) 或?qū)捤傻难獕嚎刂?(血壓差 = 10/5)；隨訪 10 年后，終點(diǎn)事件分析顯示，嚴(yán)格控制血壓能夠有效降低任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)、糖尿病相關(guān)死亡、全因死亡、心肌梗死、腦卒中、外周血管疾病、微血管病 (眼睛/腎臟）等發(fā)生率。UKPDS 研究進(jìn)行了 20 年隨訪 (平均 14.5 年)；與 ACEI 相比，阿替洛爾組能夠有效降低全因死亡率 (P<0.05)（Holman RR et al, 2008）。

β受體阻滯劑的選擇性

不同的β受體阻滯劑，其β1 和β2 選擇比各有不同；其中，普萘洛爾最低，比索洛爾最高。基因多態(tài)性研究顯示，氧化表型不豐富者，美托洛爾代謝較慢。美托洛爾慢代謝者的不良反應(yīng)較多為乏力。

一項(xiàng)雙盲研究入組 34 例年輕高血壓 (28-55 歲)，結(jié)果顯示，與氨氯地平 5 mg、多沙唑嗪 104 mg、芐氟噻嗪 2.5 mg、賴諾普利 2.5-10 mg 相比，比索洛爾 5 mg 更能有效控制心率及 24 小時(shí)血壓。Parrinello G 研究納入 72 例高血壓患者 (平均年齡 50 歲），與氯沙坦對(duì)比，比索洛爾不僅能夠有效降低收縮壓和舒張壓，其對(duì)腎功能的影響更小。Buhler FR 研究認(rèn)為，與阿替洛爾比較，比索洛爾更能有效治療吸煙的高血壓患者 (P<0.05)。Zhou WJ 納入 109 例新發(fā)高血壓患者 (平均年齡 49 歲)，隨機(jī)接受比索洛爾和阿替洛爾 (4-8 周)；雖然患者的心率下降相似，但是比索洛爾在降低中心 SBP 和 PP 方面更有效 (P < 0.01)。Gosse 隨機(jī)納入 56 例高血壓患者，與依那普利對(duì)比，比索洛爾控制左室肥厚更為有效。對(duì)有可逆性阻塞型氣道疾病患者，比索洛爾和阿替洛爾降低氣道阻力的療效相似。Janka HU 研究顯示，對(duì)于伴 2 型糖尿病的高血壓患者，選擇性β1 受體阻滯劑可促進(jìn)糖代謝。而對(duì)于降低高密度脂蛋白方面，美托洛爾及比索洛爾的效果不及普萘洛爾和阿替洛爾。與安慰劑對(duì)照，比索洛爾及奈必洛爾不會(huì)增加患者的性功能，而卡維地洛、普萘洛爾、阿替洛爾均會(huì)增加患者的性功能。

總結(jié)：

1. 對(duì)于穩(wěn)定缺血性心絞痛及心肌梗塞后患者，BB 是一線治療藥物；選擇性β1 受體阻滯劑是核心部分，如比索洛爾，在收縮性 CCF 可顯著降低死亡危險(xiǎn) (約 34%)；而內(nèi)源性擬交感活性（ISA）降低療效。

2. BB 可逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，降低不穩(wěn)定斑塊破裂危險(xiǎn)。

3. 輕/中年高血壓與肥胖和高交感神經(jīng)活性 (SNA) 密切相關(guān)：高 SNA 和心率是心血管 (CV) 死亡危險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；在年輕/中年患者 (<60 歲)，增加 SNA 的降壓藥物，如利尿劑，二氫吡啶類鈣拮抗劑及 ARB 不降低或可能增加心肌梗死危險(xiǎn)。

4. 吸煙增加去甲腎上腺素水平；在年輕/中年非吸煙者，BBs 降低腦卒中危險(xiǎn) 50%，降低心肌梗死危險(xiǎn)約 35-50% 。

5. 非選擇或選擇性差的 BB 可引起收縮壓明顯升高 (非選擇性 BB 可致使收縮壓增加 40 mm Hg )；而高β1 選擇性 BB，如比索洛爾，可避免上述問題。

6. BB 與 ACEI 在降低 CV 終點(diǎn)方面療效相當(dāng)。

7. 在年輕/中年患者 (<60 歲)，使用高β1 選擇性 BB，如比索洛爾；因?yàn)椋篴) 控制血壓更好； b) 可降低中心動(dòng)脈壓（主動(dòng)脈）； c) 在逆轉(zhuǎn)左心室肥厚方面與 ACEI 相當(dāng)；d) 避免對(duì)代謝的干擾；e) 減少支氣管痙攣和性功能障礙的危險(xiǎn)；f) 避免吸煙/腎上腺素/高血壓之間的相互作用 (見普萘洛爾和美托洛爾) 。

綜上所述，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為恰當(dāng)評(píng)價(jià)β受體阻滯劑對(duì)心血管疾病的療效和方法提供了切實(shí)證據(jù)。β受體阻滯劑作用于心血管事件鏈的各個(gè)環(huán)節(jié)，具有不可替代的作用；臨床應(yīng)特別注意選擇高選擇性β1 受體阻滯劑，從而使患者治療獲益最大化。