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根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道顯示，在2008年，癌癥造成760萬(wàn)人死亡（約占所有死亡人數(shù)的13%）。每年，大多數(shù)癌癥死亡由肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌和乳腺癌造成。2008年，在癌癥死亡總數(shù)中，大約70%的癌癥死亡發(fā)生在低收入和中等收入國(guó)家。全世界癌癥死亡人數(shù)預(yù)計(jì)將繼續(xù)上升，到2030年將超過(guò)1310萬(wàn)。 中國(guó)2012年腫瘤登記年報(bào)顯示，2009年我國(guó)全部惡性腫瘤發(fā)病率為285.91/10萬(wàn)，死率為180.54人/10萬(wàn)。其中發(fā)病率最高的5種依次為肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、結(jié)直腸癌，分別為405.98人/10萬(wàn)、215.83人/10萬(wàn)、133.99人/10萬(wàn)、129.26人/10萬(wàn)、119.10人/10萬(wàn)。死亡率依次為肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、結(jié)直腸癌，分別為431.21人/10萬(wàn)、237.58人/10萬(wàn)、145.31、144.15人/10萬(wàn)、103.86人/10萬(wàn)。 腫瘤已成為人類(lèi)死亡的主要疾病之一，腫瘤體外診斷的市場(chǎng)也由此快速增長(zhǎng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，腫瘤分子診斷CMD在2008年的美國(guó)市場(chǎng)容量為3.61億美元。2015年將擴(kuò)增到18億美元。全球產(chǎn)業(yè)分析(GlobalIndustry Analysts)2011年發(fā)布報(bào)告預(yù)測(cè)至2017年，全球生物標(biāo)志物市場(chǎng)將達(dá)到340億美元，收入的絕大部分來(lái)自腫瘤治療、檢測(cè)與處方中的生物標(biāo)志物的應(yīng)用。 腫瘤的診斷與治療一直是國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重要的研究方向，目前臨床上常用的腫瘤診斷方法有血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)、影像學(xué)檢測(cè)、組織病理學(xué)診斷等，隨著科學(xué)研究的發(fā)展，PET-CT、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CirculatingTumor Cell，CTC）檢測(cè)等先進(jìn)的技術(shù)及新的腫瘤診斷方法相繼面世。本文中，針對(duì)消化道癌（食管癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌等）、及婦科癌癥（乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌等），我們將就這幾個(gè)方面來(lái)探討腫瘤診斷產(chǎn)業(yè)國(guó)內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢(shì)。 【血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)】 腫瘤標(biāo)志物（Tumor Marker，TM）指在惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，由腫瘤細(xì)胞合成分泌或是由機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生和（或）升高的、可預(yù)示腫瘤存在的一類(lèi)物質(zhì)。存在于血液、體液、細(xì)胞或組織中。自80年代以來(lái)，隨著應(yīng)用B淋巴細(xì)胞雜交瘤制備腫瘤單克隆技術(shù)的不斷成熟，出現(xiàn)了大量的抗腫瘤單克隆抗體，并與同時(shí)出現(xiàn)且日新月異的免疫學(xué)檢測(cè)技術(shù)（RIA、ELISA、CLIA、等）相結(jié)合，發(fā)展了眾多的腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)項(xiàng)目并不斷地應(yīng)用于臨床，已成為腫瘤患者的一個(gè)重要檢查指標(biāo)。 常用腫瘤標(biāo)志物及其臨床意義 腫瘤標(biāo)志物在腫瘤普查、診斷、判斷預(yù)后和轉(zhuǎn)歸、評(píng)價(jià)治療療效和高危人群隨訪(fǎng)觀(guān)察等方面都具有較大的實(shí)用價(jià)值。表1為臨床上常見(jiàn)消化道腫瘤及婦科腫瘤標(biāo)志物及其臨床意義。 表1 臨床常見(jiàn)腫瘤的生物標(biāo)志物及其臨床意義
但由于目前所知TM的敏感性和特異性都很有限，比如CEA在食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等腫瘤中，均有可能出現(xiàn)升高；而某些腫瘤標(biāo)志物升高，并不代表受檢者一定患有腫瘤，大量的臨床發(fā)現(xiàn)，部分肝硬化病人會(huì)長(zhǎng)期出現(xiàn)AFP達(dá)到上千。目前，臨床醫(yī)生也在考慮產(chǎn)用多腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用的方法來(lái)提高TM檢測(cè)腫瘤的靈敏度和特異性。有研究顯示甲胎蛋白（AFP）聯(lián)合α-L-巖藻糖苷酶（AFU），可提高肝癌檢出率到90%。 常用生物標(biāo)志物檢測(cè)方法 隨著腫瘤基礎(chǔ)研究的深入和臨床治療實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累，腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)得到了從事腫瘤基礎(chǔ)和臨床工作者的重視，已成為臨床檢測(cè)的重要項(xiàng)目之一。目前常用腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)方法有酶免疫法（ELA）、化學(xué)發(fā)光免疫分析（CLIA）、放射免疫分析法（RIA）及分子生物學(xué)檢測(cè)。 其中，用于酶免疫分析的主要產(chǎn)品有ELISA試劑盒，其特點(diǎn)是快速，但是對(duì)操作者要求高，受主觀(guān)因素干擾較多，靈敏度受限。近年來(lái)又出現(xiàn)了酶聯(lián)免疫熒光測(cè)量法（ELIFA）及增強(qiáng)發(fā)光酶免疫分析法（ELEIA）。前者同時(shí)兼具酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）和熒光免疫分析（FIA）兩種方法的優(yōu)點(diǎn)，靈敏度較傳統(tǒng)的ELISA明顯提高。后者發(fā)光信號(hào)穩(wěn)定，國(guó)外已實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化分析。 化學(xué)發(fā)光免疫分析（CLIA）則操作簡(jiǎn)單，穩(wěn)定性高，標(biāo)記蛋白后不影響發(fā)光信號(hào)的產(chǎn)生。目前國(guó)內(nèi)外很多企業(yè)包括羅氏、雅培、邁瑞等，研發(fā)的設(shè)備已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了模塊化檢測(cè)，可以根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的需求，任意加大或減少規(guī)模。 放射免疫分析（RIA）雖然操作簡(jiǎn)便、成本低，但由于存在放射性污染，而使用受限。 腫瘤標(biāo)志物分子生物學(xué)檢測(cè)方法較多，包括基因測(cè)序、實(shí)時(shí)熒光PCR、FISH等。他們的特征及局限性具體見(jiàn)表2。 表2 腫瘤標(biāo)志物分子生物學(xué)診斷方法及其特點(diǎn)
【影像學(xué)檢測(cè)】 影像學(xué)檢測(cè)是目前臨床上用于腫瘤診斷、定位、腫瘤轉(zhuǎn)移灶發(fā)現(xiàn)的重要檢測(cè)手段。臨床上常用的影像檢測(cè)方法有超聲、MRI、CT、PET-CT等。 超聲 超聲目前多用來(lái)檢查眼、腦、乳腺、肝膽、脾、胰、腎、前列腺、子宮、卵巢等臟器的疾病及腫瘤的診斷，對(duì)腹腔的盆腔腫物的診斷更有其重要價(jià)值。超聲具有無(wú)創(chuàng)傷、易重復(fù)、花費(fèi)少等優(yōu)點(diǎn)。但對(duì)一些位置較深、腫瘤實(shí)質(zhì)范圍較小以及腫瘤內(nèi)血管細(xì)小、血流速度緩慢的腫瘤，常規(guī)超聲及彩色多普勒超聲常難以顯示腫瘤及其內(nèi)血流，易造成假陰性。 近年來(lái)，發(fā)展起來(lái)以功率的形式顯示血流的新型彩色多普勒技術(shù)，即彩色多普勒功率圖，及能立體地顯示腫瘤內(nèi)部情況的三維超聲。就卵巢癌而言，前者其動(dòng)態(tài)范圍較彩色多普勒顯示提高了10~15dB，提高了信噪比，且不受血流速度、聲夾角的影響，因此探測(cè)腫瘤內(nèi)部血流的敏感性高于彩色多普勒顯像。三位超聲能立體顯像，有利于腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)及血流的顯像。但三維成像有其局限性，它重建圖像費(fèi)時(shí)，且圖像的分辨也低于二維超聲，因此其應(yīng)用價(jià)值值得進(jìn)一步探索。 CT（電子計(jì)算機(jī)X射線(xiàn)斷層掃描技術(shù)） CT是根據(jù)人體不同組織對(duì)X射線(xiàn)的吸收與透過(guò)率的不同原理實(shí)現(xiàn)人體被檢查部位的斷面或立體圖像技術(shù)?？煽旖轀?zhǔn)確地檢查出部位深、不易發(fā)現(xiàn)的病變，如肺、縱膈、胸壁、頭顱、脊柱和四肢等。對(duì)肺癌診斷、縱隔腫瘤檢查和瘤體內(nèi)部結(jié)構(gòu)、肺門(mén)及縱隔有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可提供診斷依據(jù)。目前64層螺旋CT已廣泛應(yīng)用于各大型醫(yī)院。 但由于CT圖像空間分辨力不如X線(xiàn)圖像，且有輻射傷害，在定性診斷中也具有一定的局限性，因此不宜將CT檢查視為常規(guī)診斷手段。 MRI（核磁共振成像） MR是一種生物磁自旋成像技術(shù)，已應(yīng)用于全身各系統(tǒng)的成像診斷。MRI能獲得腦和脊髓的立體圖像，對(duì)膀胱、直腸、子宮、陰道、骨、關(guān)節(jié)、肌肉等部位的檢查優(yōu)于CT。但MRI和CT一樣，不能同時(shí)獲得影像和病理兩方面的診斷，很多病變單憑MRI難以確診；對(duì)肺部、肝臟、胰腺、腎上腺、前列腺的檢查不比CT優(yōu)越，費(fèi)用卻高很多；對(duì)胃腸道的病變不如內(nèi)窺鏡檢查；并且體內(nèi)留有金屬物品者不宜接受MRI。 PET-CT PET是利用某些放射性核素在衰變過(guò)程中產(chǎn)生的正電子埋沒(méi)輻射和符合探測(cè)原理進(jìn)行機(jī)體成像的計(jì)算機(jī)斷層技術(shù)和裝置。它是核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最先進(jìn)的醫(yī)療設(shè)備，代表了當(dāng)前核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的最高水平。PET顯像的最大優(yōu)勢(shì)，在于其可以從分子水平檢測(cè)和識(shí)別活體內(nèi)不同狀態(tài)下，先于組織器官結(jié)構(gòu)變化而發(fā)生的代謝改變。PET-CT是在PET的基礎(chǔ)上同機(jī)設(shè)置快速螺旋CT，同機(jī)數(shù)據(jù)采集和融合，同時(shí)獲得PET和CT圖及二者融合圖，彌補(bǔ)了PET顯像不能解剖定位的缺點(diǎn)。 但是PET-CT有輻射傷害，有報(bào)道指出，一次PET-CT檢查其輻射傷害是一次CT的1.2倍。且價(jià)格昂貴，一次全身PET-CT檢查費(fèi)用在7000元以上，讓中低等收入水平的患者難以接受。 X射線(xiàn) X線(xiàn)鋇餐造影檢查是胃腸道腫瘤的首選檢查方法。特別是胃氣鋇雙重對(duì)比造影在胃腸道疾病檢查中已得到廣泛應(yīng)用，將胃氣鋇雙重對(duì)比造影與胃鏡配合檢查大大提高了對(duì)早期胃癌的檢出率和診斷準(zhǔn)確率。X線(xiàn)鋇餐造影檢查對(duì)觀(guān)察胃腔內(nèi)病變部位、大小、形態(tài)及定性等方面效果較好，而對(duì)于腫瘤在胃壁內(nèi)、腔外生長(zhǎng)情況以及腫瘤與周?chē)K器的關(guān)系，或有無(wú)局部、遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移則需超聲、CT和MRI等檢查手段。 乳腺X鉬靶應(yīng)用于乳腺癌檢查，具有很多優(yōu)勢(shì)：成像清晰、特征突出、整體感強(qiáng)，診斷標(biāo)準(zhǔn)完備、可重復(fù)性好、敏感度高；對(duì)鈣化點(diǎn)最敏感，發(fā)現(xiàn)臨床不能觸及的病灶；尤其適用于中、老年患者，他們?nèi)橄賰?nèi)脂肪較多，腺體已部分退化，但在鉬靶片上對(duì)比良好，顯示清晰；還可準(zhǔn)確地進(jìn)行立體定位。但是乳腺鉬靶有射線(xiàn)傷害，短期內(nèi)重復(fù)檢查受限，不宜常規(guī)用于35歲以下年輕女性體檢。同時(shí)其圖象主要反映病灶外部輪廓，對(duì)內(nèi)部結(jié)構(gòu)顯示欠佳，部分病灶易被附近腺體組織掩蓋，尤其是對(duì)乳腺腺體豐富致密的年輕婦女準(zhǔn)確性不高。 食管癌內(nèi)鏡檢查 以碘染色為代表的食管染色技術(shù)不僅可以明確病變級(jí)別、病變范圍、病灶數(shù)目，也可以初步判定病變可能的病例類(lèi)型。內(nèi)鏡下碘染不著色分為四個(gè)級(jí)別，此分級(jí)對(duì)早期食管癌的診斷與病理診斷符合率為100%，癌前病變兩者的符合率在90%左右。所要強(qiáng)調(diào)的是碘染色前必須充分準(zhǔn)備，建議應(yīng)用去泡劑和去黏液劑，仔細(xì)觀(guān)察各部位，采集圖片，對(duì)于臨床疑診早期食管癌高危人群年齡大于40歲的受檢者均應(yīng)常規(guī)行內(nèi)鏡下碘染色及指示性活檢，這是提高早期食管癌檢出率的關(guān)鍵。 隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，新興起的放大內(nèi)鏡檢查及窄帶成像技術(shù)（NBI）可清楚地觀(guān)察到食管上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管（IPCL），初步判斷病變的級(jí)別，NBI依靠光譜組合來(lái)顯現(xiàn)病變范圍及形態(tài)實(shí)現(xiàn)了內(nèi)鏡下“光染色”，無(wú)需輔助藥物，在檢查過(guò)程中無(wú)明顯禁忌證和任何不適，與碘染色相比，它在一些領(lǐng)域具有明顯的優(yōu)越性，代表了生物學(xué)內(nèi)鏡及分子內(nèi)鏡的發(fā)展趨勢(shì)。 【組織病理學(xué)診斷】 活體組織病理檢查（biopsy）簡(jiǎn)稱(chēng)“活檢”，亦稱(chēng)外科病理學(xué)檢查，簡(jiǎn)稱(chēng)“外檢”，是指應(yīng)診斷、治療的需要，從患者體內(nèi)切取、鉗取或穿刺等取出病變組織，進(jìn)行病理學(xué)檢查的技術(shù)。這是診斷病理學(xué)中最重要的部分，對(duì)絕大多數(shù)送檢病例都能做出明確的組織病理學(xué)診斷，被作為臨床的最后診斷。 活檢通過(guò)對(duì)病變組織及細(xì)胞形態(tài)的分析、識(shí)別，再結(jié)合肉眼觀(guān)察及臨床相關(guān)資料，做出各種疾病的診斷。但對(duì)一些疑難、罕見(jiàn)病例，還需要在上述的常規(guī)檢查基礎(chǔ)上，再通過(guò)組織化學(xué)、免疫組織化學(xué)、電子顯微鏡或分子生物學(xué)等技術(shù)進(jìn)行輔助診斷?；顧z可分為三類(lèi)：術(shù)前病理、術(shù)中病理及術(shù)后病理。 表3 組織病理學(xué)診斷方法及其特點(diǎn)
【循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）檢查】 有關(guān)循環(huán)系統(tǒng)中存在循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CirculatingTumor Cell，CTC）的概念已經(jīng)有超過(guò)100年的歷史。循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞定植在其他器官，就造成了腫瘤的播散轉(zhuǎn)移（Disseminated Tumour Cells，DTC），這種觀(guān)點(diǎn)也已經(jīng)得到了全世界腫瘤學(xué)家的廣泛承認(rèn)。 從理論上來(lái)講，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）的檢測(cè)能夠應(yīng)用于所有可轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤。目前如何準(zhǔn)確地檢測(cè)到轉(zhuǎn)移中的腫瘤細(xì)胞成為了科學(xué)家們非常感興趣的問(wèn)題。 【腫瘤檢測(cè)方法優(yōu)劣勢(shì)對(duì)比】 目前臨床使用的腫瘤檢測(cè)診斷方法各有千秋（見(jiàn)表4），任何一種手段都不能取代其他方法而獨(dú)立存在。 表4 腫瘤診斷方法比較
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